Thieme E-Journals - Journal for Gastroenterology Abstract

Context: Pacienții cu steatohepatită nealcoolică (NASH), precum și șoarecii cu steatohepatită experimentală sau fibroză hepatică prezintă niveluri crescute ale proteinelor chemoattractante chemocine monocite-1 (MCP-1, CCL2), principalul ligand al receptorului chemokinei CCR2. Grupul nostru de lucru a reușit să demonstreze că infiltrarea ficatului cu monocite/macrofage CCL2/CCR2 este reglementată în mod dependent și că inflamația controlată de CCL2/CCR2 este importantă din punct de vedere funcțional pentru fibroza organelor.

abstract

METODE: Am examinat inhibiția farmacologică a MCP-1 de către ARN aptamer mNOX-E36 în două modele murine diferite de leziuni hepatice cronice. mNOX-E36 este o oligonucleotidă de ARN l-enantiomeric a cărei structură specifică CCL2 (MCP-1) se leagă și inhibă în mod specific și eficient. Infiltrarea ficatului de către celulele imune a fost demonstrată prin FACS și colorare imunohistologică.

Rezultate: Am putea demonstra că mNOX-E36 inhibă în mod eficient migrarea monocitelor murine in vitro, precum și infiltrarea monocitelor de sânge în ficatul murin acut deteriorat in vivo. În modelele de afectare hepatică cronică (tetraclorură de carbon/injecții CCl4 și deficit de metionină-colină/dietă MCD), mNOX-E36 a fost, de asemenea, capabil să inhibe infiltrarea macrofagelor hepatice. Corespunzător macrofagelor intrahepatice mai scăzute, nivelurile semnificativ reduse de citokine inflamatorii (TNFα, IFNγ, IL-6) au fost măsurabile la ficatul murin deteriorat. În modelul dietei MCD, terapia cu mNOX-E36 a dus la steatoză mai puțin pronunțată (scor histologic, colorare ulei-roșu-O, concentrație hepatică de trigliceride). Progresia fibrozei nu a fost influențată semnificativ de mNOX-E36 la animalele tratate cu dietă CCl4 sau MCD.

Concluzie: Rezultatele studiului nostru demonstrează o inhibare farmacologică reușită a infiltrării monocitelor/macrofagelor în ficatul afectat cronic prin blocarea CCL2 (MCP-1) in vivo. Îmbunătățirea asociată a steatozei hepatice deschide noi abordări interesante pentru terapia farmacologică a steatohepatitei.