Tratamentul medicamentos al bolii inflamatorii intestinale active

autor

rezumat

Peste 150.000 de persoane din Germania suferă de boala Crohn sau de colită ulcerativă. Prezenta lucrare oferă o prezentare generală a opțiunilor de tratament medicamentos pentru boala activă pentru non-gastroenterolog. Principiul de bază al tratamentului bolii tranzitorii sau cronice active este suprimarea sistemului imunitar. Glucocorticoizii au făcut progrese decisive către normalizarea speranței de viață. Au fost adăugate și alte substanțe cu efect imunomodulator, mai ales în ultimele două decenii terapia cu anticorpi. Pe lângă controlul frecvenței și severității aparițiilor, vindecarea mucoasei și reducerea indicațiilor chirurgicale și rata colectomiei sunt astăzi obiective de tratament. Terapia cursurilor cronice active rămâne o problemă dificilă pentru medic și pacient cu modificări repetate ale produsului. Datorită gamei largi de efecte secundare (și a costurilor ridicate), imunosupresia cronică necesită îngrijire de către un medic cu experiență, cu examinări pregătitoare, măsuri profilactice și monitorizare continuă.

Abstract

Peste 150.000 de oameni din Germania suferă de boala Crohn sau de colită ulcerativă. O prezentare generală a opțiunilor de tratament medicamentos în caz de boală activă este oferită non-gastroenterologului. Principiul de bază al tratamentului bolilor tranzitorii sau cronice active este suprimarea sistemului imunitar.În anii cincizeci ai secolului trecut glucocorticoizii au adus o îmbunătățire fundamentală normalizării speranței de viață. De atunci au fost dezvoltați alți modulatori ai sistemului imunitar, în special în ultimele două decenii cu implementarea anticorpilor. În afară de controlul episoadelor de boală, vindecarea mucoasei este o nouă țintă de tratament care poate reduce necesitatea rezecțiilor în boala Crohn și a colectomiei în colita ulcerativă. Cu toate acestea, tratamentul bolilor cronice active rămâne o treabă ascendentă pentru medici și pacienți cu nevoie de modificări repetate ale medicamentelor. Datorită unui spectru larg de efecte secundare grave (și costuri ridicate) tratamentul cu imunemodulatori trebuie efectuat de medici cu experiență, cu investigații pregătitoare, măsuri profilactice și supraveghere continuă.

Epidemiologie

Peste 150.000 de persoane din Germania au colită ulcerativă (CU) sau boala Crohn (MC), care sunt rezumate sub termenul de boală cronică inflamatorie intestinală (IBD). Boala se manifestă de obicei între 15 și 40 de ani; o primă manifestare este posibilă la orice vârstă. Bărbații și femeile sunt afectați aproximativ în mod egal. Există o acumulare familială. A fost identificat un număr tot mai mare de determinanți genetici (dar până în prezent nu are nicio importanță pentru practica clinică de zi cu zi). Bolile se corelează cu nivelul de educație și nivelul de trai și sunt asociate cu alte boli autoimunologice, de ex. B. pancreatita (autoimună) sau colangita sclerozantă primară (PSC). Manifestările în afara tractului intestinal includ A. Articulații, piele și ochi. Fumatul este un factor de risc pentru MC, oricine nu a fumat sau a încetat să fumeze prezintă un risc mai mare pentru UC sau pentru o creștere a activității bolilor.

Clinică și diagnostic

UC este o boală a intestinului gros care începe de obicei direct la canalul anal și se poate extinde pe cale orală în ileonul terminal. Spre deosebire de manifestarea inflamatorie continuă în UC, implicarea segmentară este caracteristică MC, care poate afecta întregul tract gastrointestinal, iar la unii pacienți este asociată cu fistule și abcese, adesea perianale. Ambele boli progresează în etape, cu mari diferențe atât în activitatea bolii, cât și în cursul intraindividual pe termen lung. În plus față de activitatea bolii, modelul de manifestare se poate schimba și în cursul bolii. Deși pot fi descrise manifestări tipice ale celor două entități, o diferențiere fiabilă prin endoscopie, histologie și imagistică secțională nu este posibilă la fiecare zecea persoană afectată.

curs

Aproximativ jumătate din boli sunt active cu activitate susținută sau atacuri recurente. Înainte de introducerea terapiei cu cortizon în anii 1950, UC avea o mortalitate de peste 50% în primii ani de boală. Cu terapia de astăzi, supraviețuirea globală nu diferă de populația generală, deși pacienții cu UC cu boală activă de lungă durată și cancer extensiv de colon au un risc semnificativ crescut de cancer de colon, iar terapia imunosupresoare poate crește riscul de boli maligne. Severitatea bolii până la megacolonul toxic ca indicație acută de urgență și dezvoltarea modificărilor neoplazice de grad superior necesită o colectomie (în mod ideal combinată cu o pungă ileoanală) la unii pacienți cu UC. Un număr mare de pacienți cu MC trebuie să fie supuși unei intervenții chirurgicale (de obicei de mai multe ori) din cauza stenozelor, fistulelor sau abceselor în cursul bolii. În timp ce pacienții cu UC după colectomie sunt considerați vindecați (există și excepții aici), MC nu poate fi reabilitat chirurgical.

terapie

În cazul manifestărilor circumscrise ale bolii cu activitate scăzută până la moderată, substanțele topice pot fi utilizate pentru o terapie de succes (vezi mai jos). Manifestările mai extinse și/sau activitatea severă a bolii necesită terapie sistemică și, dacă este necesar, tratament internat.

Tratamentul permanent imunosupresor necesită aprofundare iluminare a pacientului despre gama largă de efecte secundare, o pregătitoare Diagnostic, măsuri profilactice și a observare medicală regulată de pacienți cu privire la efectele adverse:

Diagnostic recomandat înainte/în timpul terapiei imunomodulative:

Tuberculoza (TB) (la diagnosticul inițial și din nou înainte de terapia anti-TNF: istoric medical, radiografie toracică, test de eliberare a interferonului-γ, de ex. Testul QuantiFERON®-TB Gold IT)
Diagnosticul virusului: HIV, HAV, VHB, VHC, EBV
Sfaturi despre stilul de viață (evitarea cărnii crude și a produselor lactate crude)

Profilaxia recomandată înainte/în timpul terapiei imunomodulative:

Vaccinarea împotriva VHB, vaccinarea împotriva VHA
Purtătorii HBs-Ag și pacienții HBV-ADN pozitivi ar trebui să primească tratament profilactic cu un analog nucleozidic/nucleotidic
Tratați pacienții HIV pozitivi în conformitate cu liniile directoare aplicabile
vaccinarea anuală împotriva gripei cu vaccin tetravalent, inactivat
Vaccinarea pneumococică, cu un rapel la fiecare cinci ani dacă imunosupresia persistă
Vaccinarea VZV (în cazul anamnezei negative și al serologiei, dar nu mai târziu de trei săptămâni înainte de imunomodulare, nu mai devreme de șase luni după aceea)
Vaccinarea împotriva HPV la femeile tinere (și la bărbați?)
În cazul tuberculozei latente, terapia imunosupresivă trebuie începută nu mai devreme de trei săptămâni după începerea chimioprofilaxiei antituberculare; anticorpii TNF-α sunt contraindicați
Profilaxia Pneumocystis jiroveci pentru imunosupresie triplă (trimetoprim 160 mg și sulfametoxazol (= cotrimoxazol) 800 mg de trei ori pe săptămână)

De mai sus Recomandările pentru diagnostic și profilaxia vaccinării se concentrează mai puțin pe complicațiile bolii de bază decât pe infecția sau exacerbarea sub imunomodulare.

După începerea terapiei imunomodulatoare, următoarele verificări trebuie efectuate după una, două, patru, opt și doisprezece săptămâni și apoi la fiecare douăsprezece săptămâni:

anamnese
examen fizic, resp. Căutați infecție sau focalizare
Hemoleucograma
GPT
S-creatinină/eGFR
pentru durerea abdominală superioară, lipaza (în special cu azatioprină/6-mercaptopurină)

Se recomandă protecție solară consistentă și examene dermatologice regulate, datorită riscului crescut de cancer de piele, la pacienții sub imunomodulare, mai ales dacă se utilizează mai multe substanțe. Femeile imunomodulate ar trebui să fie supuse unui screening regulat al cancerului de col uterin. Durata intervalului de control de un an este derivată din medicamentul pentru transplant; Nu există date specifice pentru imunosupresie în IBD.

Trebuie respectate contraindicațiile imunomodulării pe termen lung (consultați informațiile producătorului cu privire la preparatele individuale); acestea includ în special tuberculoza activă și infecțiile severe.

Acid 5-aminosalicilic (5-ASA/mesalazină)

Mesalazina inhibă local sinteza citokinelor, inhibă sinteza chimiotaxică și a leucotrienelor și acționează ca un eliminator radical.

Substanța acționează local; eficiența a fost dovedită pentru CU, datele pentru MC sunt contradictorii. Mesalazina are doar un efect de menținere a remisiei în UC și poate provoca vindecarea mucoasei. Se administrează pe cale orală, sub formă de clismă sau spumă (colită pe partea stângă) și supozitoare (proctită). Preparatele orale au diferite galenice:

Acoperire cu Eudragit (de ex. Claversal®, Salofalk®): Eliberați atunci când pH-ul crește> 6 și deci peste 75% în colon
Microgranule acoperite cu metil celuloză (Pentasa®): eliberează dependent de timp și predominant în tractul gastrointestinal inferior
5-ASA molecule duble (olsalazină, Dipentum®): eliberate numai prin scindarea bacteriană și, prin urmare, numai în colon
Sistem multi-matricial (MMX-Mesalazine, Mezavant®), care duce la eliberarea mesalazinei în întregul colon printr-un strat de gel vâscos

Alegerea preparatului depinde de locul în care boala se manifestă în intestin. Doza zilnică unică îmbunătățește conformitatea.

În 15% apare Efecte secundare: Diaree (3%), cefalee (2%), greață (2%), înroșirea pielii (erupție cutanată, 1%) și trombocitopenie (1%). În metaanalize nu există nicio diferență în frecvența acestor efecte secundare comparativ cu placebo. Nefrita interstițială și sindromul nefrotic sunt reacții idiosincratice foarte rare. Statistic, acestea sunt asociate mai degrabă cu boala de bază decât cu medicamentul. Funcția renală trebuie monitorizată în mod regulat la pacienții cu leziuni renale preexistente sau medicamente nefrotoxice suplimentare.

Glucocorticoizi

Glucocorticoizi sistemici (de exemplu, prednison po sau IV)

Glucocorticoizii sistemici sunt indicați în apariția bolilor acute în UC și MC, dar nu mențin remisia; un potențial de vindecare a mucoasei este dat doar în CU.

Efecte secundare terapia cu cortizon pe termen lung (> trei luni) sunt numeroase: disforie, insomnie, acnee, hipertensiune arterială, căderea părului, hirsutism, intoleranță la glucoză/diabet steroid, creștere în greutate cu edem, cataractă, miopatie/atrofie a mușchilor autohtoni, psihoze, glandele suprarenale datorate Tulburări de absorbție favorizate pentru vitamina D), necroză aseptică a capului femural. Datorită acestor reacții adverse, terapia cu corticosteroizi pe termen lung sau repetată trebuie evitată. Terapia cu cortizon necesită profilaxia osteoporozei cu calciu, vitamina D și eventual bifosfonați.

Glucocorticoizi topici

Budesonida este în prezent singurul steroid topic cu semnificație clinică. Este absorbit doar într-o mică măsură și 90% este metabolizat în timpul primului pasaj prin ficat. Poate fi administrat rectal sau oral. Preparatele orale cu acoperire Eudragit (de ex. Budenofalk®, Entocort®) acționează în ileon și colon proximal și sunt aprobate pentru MC în această locație cu activitate scăzută a bolii. Preparatele Multimatrix/MMX (de ex. Cortiment®) funcționează în întregul colon și sunt aprobate pentru UC activ.

Efecte secundare sunt semnificativ mai mici cu utilizarea pe termen scurt comparativ cu glucocorticoizii sistemici, dar se pot manifesta în același mod după câteva luni de utilizare.

Azatioprina (de ex. Imurek®, Azafalk®) și metabolitul acestuia 6-mercaptopurină (de exemplu, Puri-Nethol®) inhibă sinteza purinelor și astfel diviziunea celulară. Sunt indicate pentru IBD cortizon-dependent/refractar și pot duce la vindecarea mucoasei. Aplicarea este per os, efectul maxim apare după săptămâni, adesea numai după trei până la șase luni. Prin urmare, imunomodularea cu o altă substanță (de obicei cortizonă) este de obicei necesară înainte ca aceasta să intre în vigoare. Dacă apariția bolii este suprimată cu succes, terapia este de obicei asigurată timp de cel puțin patru ani.

Important și frecvent Efecte secundare prezintă intoleranță gastro-intestinală și/sau simptome asemănătoare gripei (aici este logic să treceți de la azatioprină la 6-mercaptopurină). Dacă există o creștere a transaminazelor (> de două ori mai mare decât norma) sau a leucopeniei (