Tratamentul sindromului nefrotic rezistent la steroizi la - GRIN

Un studiu multicentric randomizat

Teză de doctorat/disertație 2007 47 de pagini

Citirea eșantionului

conţinut

2. Material și metode 11 2.1. General
2.2. Glomerulonefrita cu modificări minime (MCGN)
2.2.1. Grupa A: Ciclosporina A
2.2.2. Grupa B: tacrolimus
2.3. Glomerulonefrita segmentară sclerozantă focală (FSGN)
2.3.1. Grupa A: antagonist al receptorilor de angiotensină
2.3.2. Grupa B: tacrolimus

3. Rezultate
3.1. Clinici care contribuie
3.2. Distribuția populației, vârstei și sexului pacienților
3.3. Distribuția pacienților în protocolul de studiu
3.4. Rezultatele esențiale ale examinării pacienților la începutul studiului
3.4.1. Caracteristici clinice și biochimice, pretratament
3.4.2. Analiza histopatologică
3.5. Rezultate după 1 an de tratament cu tacrolimus/un antagonist al receptorilor de angiotensină
3.6. Medicație concomitentă
3.7. Rezultatele pe termen lung ale grupului MCGN B (tacrolimus) la 2 și 4 ani după încheierea studiului

1. Introducere

Sindromul nefrotic este un termen colectiv pentru mai multe simptome care apar în diferite boli ale glomerulilor. Se caracterizează prin proteinurie mare (> 3,5 g/zi), hipo- și disproteinemie rezultate cu scăderea albuminei plasmatice, hiperlipidemie și edem pronunțat (4, 7, 23).

De departe cea mai frecventă cauză a sindromului nefrotic este primară, adică glomerulonefrita idiopatică. Aceasta este mediată în principal imunologic și afectează ambii rinichi. Un sindrom nefrotic secundar este prezent în aproximativ 20% din cazuri. Boala subiacentă și/sau agentul declanșator sunt cunoscute aici (10).

Formele primare ale glomerulonefritei sunt clasificate pe baza unei descoperiri de țesut (35). Caracteristicile de diferențiere includ implicarea difuză a tuturor sau implicarea focală a glomerulilor individuali, în plus implicarea segmentară sau globală a unui singur glomerul. Se face distincția între următoarele forme:

a) glomerulonefrita mezangioproliferativă cu depozite glomerulare de IgA

(Nefropatie IgA) sau fără

b) glomerulonefrita cu modificări minime (MCGN)

c) glomerulonefrita sclerozantă focal-segmentară (FSGN)

d) glomerulonefrita membranoasă

e) Glomerulonefrita membranoproliferativă (mezangiocapilară) de tip I, tip II,

f) Glomerulonefrita cu anticorp cu membrană bazală fără afectare pulmonară

g) negativ imunohistologic, glomerulonefrita ANCA pozitivă

Cauzele glomerulonefritei secundare sau leziunilor glomerulare sunt nefropatia diabetică, o boală sistemică precum lupus eritematozi sistemici sau alte colagenoze, tumori maligne (limfom, mielom multiplu, carcinom), infecții (după infecții streptococice, în HIV, VHB, VHC), medicamente precum Penicilamină, amiloidoză sau o boală congenitală asociată cu boala Alport.

Comună tuturor formelor este permeabilitatea crescută a peretelui capilar glomerular pentru proteinele plasmatice cu proteinurie consecutivă. Diferitele mecanisme care sunt responsabile de dislipoproteinemie sub formă de hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, LDL crescut, HDL scăzut și lipoproteină crescută a nu au fost încă explorate pe deplin. Se consideră că presiunea plasmatică oncotică redusă stimulează sinteza hepatică a colesterolului și a lipoproteinelor care conțin apolipoproteine ​​B (28, 30).

Imaginile clinice ale MCGN și FSGN sunt descrise mai detaliat mai jos.

La adulți, MCGN este o cauză comună a sindromului nefrotic la 15-25% și este principala cauză la copii și adolescenți (23). Este o boală preponderent idiopatică a glomerulilor care par normali la microscopul cu lumină (7, 23) (Fig. 1), dar un examen de imunofluorescență arată depozite mezangiale de, printre altele, Complementul IgM și C3 sunt detectabile (2) (Fig.2). Podocitele fuzionează împreună la microscopul electronic (10, 15, 29) (Fig. 3), ceea ce duce la pierderea sarcinii negative de pe membrana bazală. La rândul său, aceasta permite proteinelor cu greutate moleculară mică, cum ar fi albumina, să pătrundă în membrana bazală (28). Capacitatea de resorbție tubulară este supraîncărcată. Rezultă o proteinurie selectivă.

Principalele simptome ale MCGN sunt debutul acut al sindromului nefrotic, întotdeauna fără insuficiență renală însoțitoare, cu proteinurie selectivă de până la 20 g/zi cu cursuri severe (10). O treime din adulți au și hipertensiune. Constatări tipice în urină sunt proteinuria selectivă, numeroase aruncări hialine și granulare, rareori eritrocite și niciodată leucocite. O biopsie renală este întotdeauna necesară pentru a confirma diagnosticul suspectat (7).

Figura 1: MCGN (colorare HE)

Figura nu este inclusă în acest extract

Figura 2: MCGN (imunofluorescență)

Figura nu este inclusă în acest extract

Figura 3: MCGN (microscop electronic)

Figura nu este inclusă în acest extract

FSGN este prezent în mod cauzal la 10-20% din toți pacienții cu sindrom nefrotic (23, 41). Tipice pentru această boală sunt hialinizarea și scleroza glomerulilor afectați, care pot fi deja observate la microscopul cu lumină (7, 10) (Fig. 4). FSGN secundar este cauzat de infecțiile cu HIV, abuzul de heroină, glomerulonefrita rapid progresivă cu leziuni focale, obezitatea pronunțată și etapele finale ale nefropatiilor cronice (23). Cauza FSGN este în mare parte inexplicabilă (5, 23). Un factor extrarenal este discutat sub forma unui factor circulant 50.000 D care determină o creștere a permeabilității glomerulare și provoacă cicatrici segmentare (28).

Simptomele FSGN sunt similare cu cele ale MCGN, dar hematuria și hipertensiunea sunt mai frecvente, constatările urinei sunt determinate de proteinurie neselectivă și microhematurie cu acantocite> 5%. În plus față de scleroza segmentară, depozitele difuze de IgG, IgM și complementul C3 (10, 23) (Fig. 5) pot fi văzute în țesutul fin. Analog cu MCGN, o pierdere difuză a podocitelor se găsește la microscopul electronic (Fig. 6) (15).

Spre deosebire de cel al MCGN, cursul pe termen lung al FSGN este nefavorabil (29). La aproape toți pacienții, boala se termină prin insuficiență renală terminală în termen de șase ani (4, 6). O altă problemă majoră este reapariția frecventă a bolii (30-50%) după transplantul de rinichi și prognosticul slab rezultat pe termen lung al transplantului (10).

Figura nu este inclusă în acest extract

Figura 4: FSGN (colorare PAS)

Figura nu este inclusă în acest extract

Tratamentul ambelor boli prezintă o serie de paralele; constă în primul rând în terapia simptomatică a sindromului nefrotic cu scopul de a reduce proteinuria, tratarea hipertensiunii arteriale, îmbunătățirea diurezei și scăderea lipidelor. Terapia specială include în esență steroizi (1, 2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) și ciclosporina imunosupresoare A (6, 20, 29, 34, 36).

Abordarea terapeutică actuală este descrisă mai detaliat la începutul capitolului „Discuție”. Totuși, din ce în ce mai des, ambele boli prezintă o rezistență terapeutică la glucocorticosteroizi și, de asemenea, un non-răspuns la ciclosporină A. Acest lucru duce la o situație problematică pentru un număr de pacienți în tratamentul bolii lor de bază, și anume atunci când medicamentele utilizate de obicei nu mai funcționează. O soluție posibilă este tacrolimus, un medicament imunosupresor utilizat în transplantul de organe solide (31, 36, 37). Observațiile individuale și studiile clinice inițiale au arătat dovezi ale unui răspuns în glomerulonefrita rezistentă la steroizi la tacrolimus (18, 19, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Efectul său imunosupresor este de aproximativ 100 de ori mai mare decât cel al ciclosporinei A (8).

Tacrolimusul imunosupresor (FK 506, Prograf®) este un macrolid izolat din Streptomyces tsukubaensis al cărui mecanism de acțiune este similar cu cel al ciclosporinei A (32). Inhibă producția și secreția IL-2 (31) prin legarea la proteina de legare LC și ca un complex la fel ca ciclosporina A prin legarea la calcineurină. Cu toate acestea, efectul său imunosupresor este semnificativ mai puternic decât cel al ciclosporinei A (32). Cu toate acestea, tacrolimus are, de asemenea, farmacocinetică foarte variabilă și numeroase interacțiuni medicamentoase complexe prin citocromul P450, precum și medicamentul ciclosporină A. Interacțiunile medicamentoase nedorite sunt similare cu cele ale ciclosporinei A, dar o diferență importantă este diabetogenitatea mai frecventă comparativ cu ciclosporina A (29). Ambele medicamente nu trebuie combinate între ele.

Indicațiile pentru tacrolimus sunt strict determinate. Este aprobat numai pentru profilaxia respingerii transplantului după transplant de rinichi și ficat și respingerea transplantului rezistent la steroizi sub ciclosporină A sau întrerupător datorită intoleranței la ciclosporină (29). Utilizarea în glomerulonefrita rezistentă la steroizi a avut loc până acum doar în câteva studii clinice (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Aprobarea oficială pentru această indicație nu este încă disponibilă. În studiul prezentat aici, efectul tacrolimus asupra MCGN și FSGN urmează să fie examinat în continuare și comparat cu cel al ciclosporinei A pe baza datelor din literatura de specialitate disponibile până în prezent. Este un studiu clinic multicentric randomizat pe un total de 10 pacienți cu MCGN sau FSGN. Șeful studiului a fost prof. Dr. B. Krämer, Departamentul de Nefrologie al celei de-a doua clinici medicale a clinicii universitare Regensburg.

2. Material și metode

2.1. General

Dacă este posibil, controalele pacienților trebuie efectuate la fiecare opt săptămâni. S-au determinat următoarele: tensiunea arterială, nivelul sanguin integral al ciclosporinei A sau tacrolimus, excreția proteinelor în colecția de urină de 24 de ore, clearance-ul endogen al creatininei, creatinina serică, proteina serică totală, albumina serică, glucoza serică, colesterolul seric, trigliceridele serice și HbA1c. Măsurarea standardizată a tensiunii arteriale a fost efectuată pe pacientul așezat de trei ori la rând după cinci minute de odihnă conform Riva Rocci (mmHg).

---