Tulburarea depresivă majoră și suferința psihologică actuală atenuează efectele
subiecte
abstract
introducere
Depresia majoră (MDD) este a doua cauză principală de handicap la nivel mondial. 1 O parte din această dizabilitate poate fi urmărită înapoi la comorbidități fizice care sunt frecvente în MDD, cum ar fi supraponderalitatea sau obezitatea. 2 studii longitudinale arată că obezitatea la momentul inițial crește riscul de MDD (odds ratio = 1, 55, 95% interval de încredere = 1, 22-1, 98) și că MDD crește șansele de a dezvolta obezitate (odds ratio = 1, 58; 95% interval de încredere = 1, 33-1, 87). . 3 Un amplu studiu epidemiologic a constatat că riscul crescut de obezitate este limitat la depresia atipică, un subtip de MDD caracterizat prin apetitul crescut și hipersomnia. 4 Alte studii au constatat un risc crescut de MDD în ultima lună la femeile obeze sau la persoanele cu obezitate severă (indicele de masă corporală (IMC) 40). 5 Relația dintre obezitate și anumite subtipuri MDD nu este bine înțeleasă. MDD poate apărea ca urmare a problemelor de sănătate asociate cu obezitatea sau creșterea poftei de mâncare poate fi un simptom al tulburărilor de dispoziție.
Obezitatea și MDD par să aibă o arhitectură genetică comună, ceea ce înseamnă că variantele genetice care cresc riscul de obezitate sunt, de asemenea, legate de MDD. Variantele genetice ale masei grase și ale genei FTO asociate obezității sunt asociate cu MDD. Un singur polimorfism nucleotidic (SNP) în FTO (rs9939609) care explică 0,34% din varianța obezității 6 s-a dovedit a conferi protecție împotriva MDD în 6561 cazuri și 21.932 controale. 7 Cu toate acestea, sa constatat că alela rs9939609 A a crescut riscul de MDD într-un eșantion independent de 1544 de cazuri și 2806 de controale, deși acest lucru nu a mai fost semnificativ după ajustarea pentru IMC. O asociere semnificativă între rs9939609 și subtipul MDD atipic a fost găsită în acest eșantion. Sa demonstrat că MDD exacerbează efectul variantelor genetice legate de obezitate asupra IMC. O analiză a 88 SNP în gena FTO în două eșantioane independente care au inclus 3734 de cazuri MDD și 1499 controale au găsit dovezi consistente că MDD atenuează efectul variantelor de risc FTO asupra IMC. 9
Suprapunerea genetică dintre MDD și obezitate/IMC se extinde probabil dincolo de gena FTO. Variația IMC se bazează pe o bază genetică, cu estimări de ereditate în intervalul 40-70%. 10, 11 Un amplu studiu de asociere la nivelul genomului (GWAS) al IMC a arătat că 32 de loci sunt asociați la un nivel semnificativ la nivelul genomului. Acești 32 de loci s-au dovedit a explica 1,45% din varianța fenotipică a IMC, care este în concordanță cu un model poligenic de moștenire. 6 Heritabilitatea MDD a fost estimată la 37% 12, cu 21% din varianța atribuibilă factorilor genetici comuni, ceea ce sugerează și o arhitectură a bolii poligenice. Treisprezece studii pe gemeni pe perechi de gemeni de sex feminin au estimat că 12% din componenta genetică a depresiei este legată de obezitate. 14
Scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă IMC și MDD au o arhitectură poligenică suprapusă prin utilizarea scorurilor profilului poligenic. 15 Acest lucru a fost examinat într-o mare cohortă bazată pe populație: Generation Scotland: the Scottish Family Health Study (GS: SFHS). 16, 17 Deoarece sa demonstrat că MDD reduce efectul variantelor FTO asupra IMC, am emis ipoteza că asocierea dintre rezultatele profilului IMC poligenic și IMC este atenuată de prezența MDD. De asemenea, am testat dacă acest lucru a afectat stresul mental actual sau neurotismul utilizând rezultatele chestionarului general de sănătate (GHQ-28) 18 și ale chestionarului Eysenck de personalitate pentru nevrotism 19, deoarece aceste trăsături sunt ereditare și genetice cu MDD în acesta. Proba (rG) corelează neurotismul = 0,58, rG GHQ = 0,7). În plus, există o asociere puternică între nevrotism și depresie, iar studiile longitudinale au arătat că nivelurile ridicate de nevrotism premorbid este un factor de risc pentru depresie. 21, 22
materiale si metode
probă
Generation Scotland: Studiul de sănătate al familiei scoțiene
Persoanele diagnosticate cu tulburare bipolară au fost eliminate din acest studiu. GHQ (GHQ-28) 18 a fost completat de 13.715 dintre persoanele genotipate, ceea ce reprezintă o măsură a stresului psihologic actual. GHQ-28 constă din patru subscale pentru evaluarea: (A) simptomelor somatice, (B) anxietății și insomniei, (C) disfuncției sociale și (D) depresiei majore. Chestionarul de personalitate Eysenck a fost completat de 13.838 de persoane genotipate care au fost o măsură a nevrotismului. IMC a fost calculat utilizând înălțimea (cm) și greutatea (kg) măsurată de personal clinic instruit și a fost disponibilă pentru 13.827 de persoane. Toate componentele GS: SFHS au fost aprobate din punct de vedere etic de către Comitetul NHS Tayside pentru etica cercetării medicale (numărul de referință REC: 05/S1401/89). Consimțământul scris pentru utilizarea datelor a fost obținut de la toți participanții.
Genotipare și profilare poligenică
Probele de sânge au fost extrase folosind proceduri de operare standard și apoi stocate în nucleul genetic de la Wellcome Trust Clinical Research Facility (www.wtcrf.ed.ac.uk). Probele au fost genotipate folosind BeadChip și Infinum Chemistry 24 de la Illumina HumanOmniExpressExome-8v1.0 și prelucrate folosind software-ul IlluminaGenomeStudio Analysis v2011.1 (Illumina, San Diego, CA, SUA). Detaliile despre colectarea sângelui și extracția ADN sunt date în altă parte. 17
Controlul calității pe genotipurile brute a îndepărtat persoanele cu o rată generală de genotipare de -6)) la fondatori. Componentele de scalare multi-dimensionale au fost create în conformitate cu ENIGMA 1000 Genome Protocol 25 din pachetul software PLINK. 26 Patru GS: valorile aberante ale SFHS au fost îndepărtate și patru componente multidimensionale de scalare au fost utilizate pentru a corecta stratificarea populației la restul indivizilor.
analize statistice
Rezultate
Numărul de persoane din studiul curent cu un diagnostic pe viață de MDD a fost 2030, iar 11.836 de persoane au fost identificate drept controale. Un total de 431 de persoane au fost diagnosticate cu depresie actuală în momentul interviului. Informațiile demografice sunt prezentate în Tabelul 1. Cazurile MDD au fost semnificativ mai tinere, au avut scoruri WHQ semnificativ mai mari, au fost mai susceptibile de a fi femei, au avut scoruri nevrotice semnificativ mai mari și au avut IMC mai mari decât martorii. Evaluările riscurilor poligenice pentru IMC și MDD au fost disponibile pentru 13.921 de membri ai GS: SFHS. Corelația Pearson între valorile IMC și MDD pentru profilul poligenic la 6418 indivizi selectați aleator la pragul P P 0,1 a fost scăzută și nesemnificativă (cor = 0,002, P = 0,8). Au fost folosiți indivizi fără legătură pentru a estima corelațiile dintre rezultatele profilului poligenic pentru a evita confuzia datorită similitudinii genetice dintre membrii familiei.
Valorile profilului poligenic IMC
Valorile IMC pentru profilul poligenic au fost semnificativ asociate cu IMC în GS: SFHS pentru toate valorile pragului valorii P (Tabelul 2). Persoanele cu mai multe alele care cresc IMC au avut un IMC semnificativ mai mare. Scorul pentru profilul poligenic, care a explicat cea mai mare parte a varianței fenotipice în IMC, a fost la pragul P -118), unde a fost explicată 4,2% din varianță. Scorurile profilului IMC poligenic nu au fost semnificativ asociate cu MDD sau nevrotism (Tabelul 2); Cu toate acestea, o asociere cu valorile GHQ a fost observată la toate pragurile valorii P. S-a constatat că persoanele care au obținut un scor mai mare la GHQ au purtat mai multe alele care cresc IMC. Varianța GHQ, care a fost explicată prin evaluarea profilului IMC poligenic, a fost mult mai mică decât pentru IMC (0,1%) ((P .01 0, 01) β = 0,03, P = 0, 0001) (Masa 2). Asocierea dintre valorile GHQ și rezultatele profilului IMC poligenic a fost analizată din nou după verificarea IMC pentru a determina dacă asocierea ar putea fi explicată de persoanele supraponderale și obeze cu stres psihologic mai mare. La pragul valorii P 0.01, dimensiunea efectului a scăzut cu
33%, dar a rămas o asociere semnificativă nominal (β = 0,02, P = 0,019, r 2 = 0,004).
Valorile profilului MDD poligenic
Valorile profilului MDD au fost semnificativ legate de durata de viață a MDD în GS: SFHS pentru patru dintre cele cinci praguri ale valorii P și cea mai mare varianță a fost determinată folosind un prag al valorii P de P 0,1 (β = 0, 01, P = 0, 0001, r 2 = 0, 001) (tabelul suplimentar 1). Singura evaluare a profilului MDD poligenic asociat cu IMC a fost evaluarea SNP-urilor asociate cu MDD la un prag al valorii P 0.01 (β = 0.02, P e = 0.011, r 2 = 0, 0004), dar acest lucru nu a fost semnificativ după corectarea mai multor teste. La fiecare valoare de prag P, s-au găsit asociații robuste între valorile MDD pentru profilul poligenic și GHQ, iar valoarea care explică cea mai mare varianță a fost cu P.
Pragul 0,05 (β = 0,04, P = 9 × 10 -6, r 2 =) 0,02). La acest prag, persoanele cu mai multe alele cu risc MDD au avut o suferință psihologică mai recentă, care a fost măsurată folosind GHQ (Tabelul suplimentar 1). La fiecare prag al valorii P, s-au găsit, de asemenea, asociații pozitive între valorile MDD pentru profilul poligenic și neurotism, iar cea mai mare cantitate a varianței explicate a fost la pragul P 1 (β = 0,04, P = 0, 0001, r2 = 0, 001). Persoanele cu scoruri mai mari de nevrotism au mai multe alele cu risc MDD.
Relația dintre riscul poligenic pentru MDD și IMC a fost testată numai în cazurile de MDD (N = 2030). Nu au fost găsite asociații semnificative (datele nu sunt prezentate).
Interacțiunea dintre scorul IMC pentru profilul poligenic și MDD/GHQ/nevrotism
O interacțiune semnificativă între rezultatele profilului IMC poligenic și starea MDD a fost găsită pentru pragul valorii P 0.1 în raport cu IMC (β = 0,064, P = 0,0032) (Tabelul 3 ). 1 arată relația dintre valorile IMC pentru profilul poligenic și IMC în cazurile și controalele MDD. Efectul valorilor profilului IMC poligenic asupra IMC este mai mare la persoanele cu MDD (cazuri MDD β = 0,265 comparativ cu martorii β = 0,188). Figura 2 arată amploarea varianței explicată prin evaluarea profilului IMC poligenic în cazurile de MDD, controale și eșantionul total. Cu un prag al valorii P de P 0,1, scorurile profilului IMC poligenic explică 6,5% din varianța IMC în cazurile de MDD, comparativ cu 3,7% din varianța martorilor. Termenul de interacțiune nu a fost semnificativ pentru alte praguri de valoare P decât P P 0,1, dar direcția de acțiune a fost consecventă în toate cele cinci scoruri.
Relația dintre rezultatele profilului IMC poligenic și IMC măsurat în generația Scoției: Studiul de sănătate al familiei scoțiene. Barele reprezintă eșantionul total, cazurile sau controalele la fiecare limită pentru valoarea P a scorului profilului poligenic. Axa y reprezintă beta-ul standardizat pentru asocierea dintre scorul profilului IMC poligenic și IMC, barele de eroare reprezintă IMC, indicele de masă corporală; GS: SFHS, Generation Scotland: Studiul de sănătate a familiei scoțiene; MDD, depresie majoră; PGRS, evaluarea riscului poligenic.
Proporția de varianță a IMC, explicată prin evaluarea profilului IMC poligenic la cinci valori de prag diferite în GS: SFHS (14 k). DEP = 2030 cazuri MDD, CONS = 11 836 controale, TOTAL = 13 921 din eșantionul total. Toate asociațiile semnificative la P 3,2 × 10 −19. IMC, indicele de masă corporală; DEP, depresie majoră; GS: SFHS, Generation Scotland: Studiul de sănătate al familiei scoțiene; PGRS, evaluarea riscului poligenic.
O interacțiune semnificativă între rezultatele profilului IMC poligenic și GHQ a fost, de asemenea, observată în ceea ce privește IMC și acest lucru a fost semnificativ pentru toate cele cinci rezultate ale profilului poligenic (Tabelul 3). Cel mai mare efect a fost observat la toate SNP-urile (P 1) (β = 0,027, P = 0,005). Efectul de interacțiune a funcționat în aceeași direcție ca și în cazul MDD: efectul transferării mai multor alele care cresc IMC la IMC este mai mare la persoanele cu un grad mai ridicat de stres psihologic actual. Pentru a demonstra acest lucru, relația dintre IMC și scorul profilului poligenic al IMC a fost testată în fiecare trimestru al scorului GHQ (Figura 1 suplimentară). În mod similar, când IMC a fost variabila dependentă, s-a găsit o interacțiune semnificativă între rezultatele profilului IMC poligenic și rezultatele neurotismului. Cea mai mare dimensiune a efectului pentru interacțiune a fost observată la pragul valorii P de P 0,1 (β = 0,023, P = 0,003).
Pentru a testa dacă efectul MDD asupra riscului de IMC poligenic s-a datorat depresiei/stării de spirit curente, mai degrabă decât stării de viață a MDD, a fost investigată o interacțiune între depresia actuală (N = 431) și riscul poligenic pentru IMC. testat (Tabelul 3). Asocieri semnificative nominal au fost observate la două din cinci praguri ale valorii P, dar acestea nu au rezistat corecțiilor pentru teste multiple.
discuţie
Există puține dovezi ale suprapunerii genetice între IMC și MDD în această cohortă mare bazată pe populație care utilizează o abordare poligenică a scorului de profil. Scorurile IMC pentru profilul poligenic pentru IMC nu au fost asociate cu un istoric de MDD pe viață în GS: SFHS, iar riscul poligenic pentru MDD nu a fost asociat cu IMC. Scorurile profilului IMC poligenic și scorurile GHQ au fost asociate pozitiv, sugerând o suprapunere genetică între obezitate și stres psihologic actual. Sa constatat că starea MDD amplifică efectul evaluărilor profilului IMC poligenic asupra IMC. Alelele care cresc IMC au un efect mai mare asupra IMC la persoanele deprimate. O relație similară a fost observată cu GHQ și nevrotism. Scorurile GHQ și nevrotism au moderat efectul scorurilor profilului IMC poligenic asupra IMC.
Un studiu recent al SNP-urilor care utilizează gena FTO a constatat că starea depresivă a atenuat asocierea cu IMC în 10 dintre SNP-urile studiate. Ei au găsit o asociere semnificativă între variantele FTO și IMC în cazurile de depresie, dar nu au fost controlate în două probe independente. 9 În sprijinul acestui fapt, observăm că valorile profilului IMC poligenic sunt mai puternic asociate cu IMC la persoanele deprimate comparativ cu martorii și au o pondere mai mare în acesta. Acest lucru a fost remarcat și în legătură cu GHQ și nevrotism. GHQ și neurotismul au atenuat efectul valorilor profilului IMC poligenic asupra IMC. Prin urmare, efectul stării de depresie asupra alelelor care cresc IMC nu se limitează la gena FTO, ci este observat în spectrul variației poligenice asociate cu IMC.
La nivel global, în fiecare an, 8,2% din anii pierduți de handicap se datorează depresiei. 1 O mare parte din această dizabilitate se datorează condițiilor fizice comorbide, dintre care unele se explică prin rate crescute de supraponderalitate și obezitate. 2 Constatăm că la persoanele cu suferință psihologică actuală sau cu diagnostic de MDD pe tot parcursul vieții, alelele care cresc IMC au un efect mai mare asupra IMC. Studiile viitoare care să reproducă această constatare sunt necesare pentru a confirma semnificația acesteia, deși acesta este al doilea studiu care arată că MDD potențează efectele variantelor genetice legate de IMC. Înțelegerea relației dintre MDD și obezitate ne poate ajuta să înțelegem mai bine mecanismele sale și să dezvoltăm măsuri pentru a reduce povara semnificativă asupra persoanelor care suferă.