Utilizarea acidului etacrynic pentru tratamentul tulburărilor de sensibilitate alimentară - ZEDIRA GMBH

1. Utilizarea acidului etacrynic cu formula, precum și a sărurilor sau hidraților acceptabili farmacologic ai acidului etacrynic pentru tratamentul tulburărilor de sensibilitate alimentară, intoleranțelor alimentare și a bolilor de piele.

2. Utilizare conform revendicării 1, în care tulburarea de sensibilitate alimentară, intoleranța alimentară și/sau boala pielii este selectată din grupul care cuprinde sau constă din boală celiacă, intoleranță la fructoză, sensibilitate la proteinele din cereale, intoleranță la lactoză, intoleranță la histamină, urticarie, angioedem, dermatită herpetiformă, psoriazis și morbus, vitil Duhring.

Invenția se referă la utilizarea acidului etacrynic pentru profilaxia și tratamentul tulburărilor de intoleranță alimentară și de sensibilitate alimentară și a bolilor de piele, în special a bolii celiace.

Acidul etacrynic (acid 2- [2,3-dicloro-4- (2-metilidenebuanoyl) fenoxi] acetic) este un ciclu diaretic care a fost dezvoltat de Merck & Co sub denumirea comercială Edecrin®. Acidul etacrynic promovează excreția rapidă a apei prin inhibarea recaptării de sodiu. Acidul etacrynic este deosebit de potrivit pentru tratamentul acumulărilor de lichide în țesut, care nu pot fi tratate cu alte medicamente diuretice și este, de asemenea, utilizat pentru tratarea tensiunii arteriale crescute.

Termenul tulburări de sensibilitate alimentară sau intoleranță alimentară se referă la o gamă largă de reacții fiziologice negative care pot apărea în legătură cu consumul și consumul unui număr de alimente.

De multe ori, aceste reacții fiziologice negative legate de alimente, băuturi, aditivi alimentari sau compuși din alimente apar și provoacă simptome în unul sau mai multe organe. Aceste tulburări de sensibilitate alimentară non-alergice reprezintă un răspuns fiziologic anormal al organismului și este de obicei dificil de identificat agentul cauzal, deoarece reacțiile sunt adesea întârziate, dependente de doză, iar majoritatea compușilor se găsesc într-o mare varietate de alimente. Acest lucru trebuie deosebit de alergiile alimentare, care necesită prezența anticorpilor IgE împotriva alimentelor.

Tulburările de sensibilitate alimentară pot apărea din cauza unei varietăți de mecanisme. Acestea pot rezulta din lipsa anumitor substanțe chimice sau enzime necesare pentru a digera un aliment, cum ar fi: B. în intoleranța ereditară la fructoză. Poate fi cauzată și de incapacitatea organismului de a absorbi substanțele nutritive, așa cum este cazul cu malabsorbția fructozei. Tulburările de sensibilitate pot apărea, de asemenea, împotriva substanțelor chimice naturale din produsele alimentare sau medicamentoase din plante, cum ar fi B. împotriva salicilatului. În cele din urmă, tulburarea de sensibilitate alimentară sau intoleranța pot fi, de asemenea, rezultatul unui răspuns imun care nu este mediat de IgE.

Reacțiile la alimente sau aditivi alimentari pot fi de natură farmacologică sau metabolică și pot include reacții gastro-intestinale. Reacțiile metabolice la alimente includ tulburări metabolice moștenite sau dobândite, cum ar fi: B. în diabetul zaharat, deficit de lactază, fenilcetonurie și favism. Reacțiile farmacologice sunt, în general, îndreptate împotriva substanțelor chimice cu greutate moleculară mică, care apar fie ca compuși naturali precum salicilații și aminele, fie ca aditivi precum conservanți, agenți coloranți, emulgatori și potențatori de aromă. Aceste substanțe chimice pot provoca efecte secundare biochimice (efecte asemănătoare medicamentelor) la persoanele sensibile. Reacțiile gastro-intestinale sunt adesea caracterizate prin malabsorbție sau alte anomalii ale tractului gastro-intestinal. Reacțiile imune la alimente sunt în mare parte imunoglobuline care nu provin din familia IgE și recunosc anumite alimente ca fiind corpuri străine. Există, de asemenea, reacții cunoscute la toxinele care sunt fie prezente în mod natural în alimente, fie z. B. eliberat de bacterii în alimente.

Tulburările de sensibilitate alimentară sunt adesea însoțite de alte simptome și boli care afectează în principal pielea, căile respiratorii, tractul gastro-intestinal (GIT) fie individual, fie în combinație. Pe piele se pot dezvolta erupții cutanate, urticarie (urticarie), angioedem, dermatită și eczeme. Simptomele respiratorii includ o congestie nazală, congestie sinusală, iritație a gâtului, astm și tuse. Simptomele gastrointestinale includ ulcere bucale, crampe abdominale, greață, gaze, diaree intermitentă, constipație, sindrom de colon iritabil și anafilaxie.

Majoritatea tulburărilor de sensibilitate alimentară sunt dificil de tratat și necesită o disciplină mare în obiceiurile lor alimentare de la cei afectați. Prin urmare, există o mare nevoie de substanțe active din punct de vedere farmaceutic care pot permite tratamentul eficient al tulburărilor de sensibilitate alimentară și al bolilor de piele.

Prezenta invenție se bazează, prin urmare, pe obiectivul de a furniza substanțe active farmaceutic care pot fi utilizate pentru profilaxia și tratamentul tulburărilor de sensibilitate alimentară, intoleranțelor alimentare și bolilor de piele.

Această problemă este rezolvată prin predarea tehnică a revendicărilor independente. Alte rafinamente avantajoase, aspecte și detalii ale invenției reies din revendicările dependente, descrierea și exemplele.

S-a demonstrat în mod surprinzător că acidul etacrynic și sărurile și/sau hidrații săi sunt deosebit de adecvați pentru profilaxia și/sau tratamentul tulburărilor de sensibilitate alimentară, intoleranțelor alimentare și bolilor pielii.

Utilizarea acidului etacrynic cu formula prezentată pentru producerea unui medicament pentru profilaxia și/sau tratamentul tulburărilor de sensibilitate alimentară și a bolilor de piele este de asemenea avantajoasă.

Acidul etacrynic poate fi administrat și sub formă de sare activă farmacologic. Exemple adecvate de săruri ale acidului etacrynic includ sărurile metalelor alcaline, cum ar fi sarea de sodiu, sarea de potasiu, sarea de litiu, sarea de magneziu, sarea de calciu sau sărurile de alchilamoniu.

Tulburările de sensibilitate alimentară și intoleranțele alimentare sunt tratate de preferință cu acid etacrynic, care aparține grupului care cuprinde sau constă din intoleranță la fructoză, sensibilitate la proteinele din cereale, intoleranță la lactoză, boală celiacă și intoleranță la histamină.

Bolile de piele care aparțin grupului care conține sau constă din urticarie (urticarie), angioedem, dermatită herpetiformă, psoriazis, vitiligo și boala Duhring sunt tratate de preferință cu acid etacrynic.

Tratamentul cu acid etacrynic, în special, reduce severitatea simptomelor, cum ar fi oboseala, diareea cronică, malabsorbția nutrienților, pierderea în greutate, flatulența, anemia, scaunele anormale, voluminoase, spumoase și grase, stomacul umflat și brațele și picioarele slabe. Vărsături, pierderea poftei de mâncare, dureri abdominale, stare de spirit, oboseală, paliditate, deficit de fier, vezicule cu mâncărime pe piele, mușchii lăsați, dureri osoase și musculare, creștere scăzută și/sau scădere.

Termenul "tratament" așa cum este utilizat aici cuprinde atât prevenirea bolii, cât și tratamentul unei afecțiuni preexistente. Tratamentul bolii în curs de desfășurare pentru stabilizarea sau ameliorarea simptomelor clinice ale pacientului este aspectul critic al prezentei invenții. Un astfel de tratament se efectuează în mod oportun înainte de pierderea funcției în țesuturile afectate, ceea ce înseamnă că profilaxia are o mare importanță. Dovada efectului terapeutic poate fi văzută în fiecare reducere a severității bolii. Alte indicații sunt prezența citokinelor pro-inflamatorii și a celulelor T.

O tulburare de sensibilitate alimentară sau intoleranță alimentară se caracterizează prin faptul că organismul reacționează la proteine, peptide, aminoacizi, zaharuri, zaharide, polizaharide și/sau proteine care pot declanșa o reacție imunologică, inflamatorie și/sau alergică. Astfel de proteine, peptide, aminoacizi, zaharuri, zaharide, polizaharide și/sau proteine nu provoacă reacții de acest fel la persoanele sănătoase. Aceasta include toate proteinele, peptidele, aminoacizii, zaharurile, zaharidele, polizaharidele și/sau proteinele care apar în mod natural sau prin aditivi în alimente. Forma nativă a proteinelor, peptidelor, aminoacizilor și/sau proteinelor poate provoca deja reacțiile menționate mai sus sau poate fi transformată într-o formă doar prin modificări/modificări în sau în afara corpului, care apoi stimulează reacția imunologică, inflamatorie și/sau alergică declanșează. O conversie include, de asemenea, adăugarea altor grupuri, formarea de complexe, în special cu anticorpi și poate, pentru. B. se face enzimatic.

Compușii conform invenției sunt adecvați pentru tratamentul mamiferelor - în special la oameni -, dar compușii conform invenției pot fi folosiți și în scopuri veterinare. Aceasta include în special animalele domesticite, inclusiv fără a se limita la pisici, câini și cai.

Acidul etacrynic este utilizat de preferință sub forma compozițiilor sale farmaceutice. Mai mult, sunt dezvăluite compoziții farmaceutice care au fost preparate folosind acid etacrynic sau o sare a acestuia.

Pe lângă acidul etacrynic, compozițiile farmaceutice conțin un purtător acceptabil farmacologic, excipient și/sau cel puțin un solvent.

Compozițiile farmaceutice pot fi sub formă de sisteme de aplicare transdermică (tencuieli, filme), picături, spray-uri orale, spray-uri nazale, pastile, tablete, tablete de film, tablete stratificate, supozitoare, geluri, unguente, siropuri, pulberi inhalabile, granule, supozitoare, emulsii, dispersii, microcapsule, capsule, Se prepară și se administrează soluții de pulbere sau injecție. În plus, compozițiile farmaceutice conform invenției cuprind formulări precum tablete stratificate pentru eliberarea controlată și/sau continuă a ingredientului activ, precum și microîncapsulări și formulări lipozomale ca formă specială de administrare.

Astfel de formulări sunt potrivite, printre altele, pentru inhalare sau pentru administrare intravenoasă, intraperitoneală, intramusculară, subcutanată, mucocutanată, orală, rectală, transdermică, topică, bucală, intradermică, intragastrică, intracutanată, intranazală, intrabucală, percutană sau sublinguală.

Lactoză, amidon, sorbitol, zaharoză, celuloză, stearat de magneziu, fosfat dicalcic, sulfat de calciu, talc, manitol, alcool etilic și altele asemenea pot fi utilizate, de exemplu, ca purtători acceptabili farmacologic. Pudra și comprimatele pot conține 5 până la 95% dintr-un astfel de purtător.

Amidon, gelatină, zaharuri naturale, atât gume naturale, cât și sintetice, cum ar fi guma de salcâm sau guma de guar, alginatul de sodiu, carboximetil celuloza, polietilen glicolul și cerurile pot fi, de asemenea, utilizate ca lianți. Acidul boric, benzoatul de sodiu, acetatul de sodiu, clorura de sodiu și altele asemenea pot servi drept lubrifianți.

Mai mult, dezintegranții, agenții de colorare, aromele și/sau agenții de legare pot fi adăugați la compozițiile farmaceutice.

Formulările lichide includ soluții, suspensii, spray-uri și emulsii. De exemplu, soluții de injecție pe bază de apă sau pe bază de apă-propilen glicol pe bază de injecții parenterale.

Cearele cu topire scăzută, esterii acizilor grași și gliceridele sunt de preferință utilizate pentru prepararea supozitoarelor.

Capsulele sunt fabricate din metilceluloză, alcooli polivinilici sau gelatină sau amidon denaturat, de exemplu.

Amidon, carboximetil amidon de sodiu, gume naturale și sintetice, cum ar fi guma de salcâm, karaya, guar, tragacant și agar și derivați de celuloză, cum ar fi metil celuloză, carboximetil celuloză de sodiu, celuloză microcristalină și alginate, argile și bentonite pot fi utilizate ca dezintegranți Acești constituenți pot fi utilizați în cantități de 2 până la 30% din greutate.

Zahărul, amidonul din cereale, orez sau cartofi, gumele naturale precum salcâm, gelatină, tragacant, acid alginic, alginat de sodiu, alginat de calciu amoniu, metil celuloză, carboximetil celuloză de sodiu, hidroxipropil metil celuloză, polivinilpirolidonă și compuși anorganici precum magneziu aluminiu pot servi ca legători -Se adaugă silicați. Lianții pot fi adăugați în cantități de 1 până la 30% în greutate.

Ca lubrifianți, pot fi folosiți stearate, cum ar fi stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de potasiu, acid stearic, ceruri cu topire ridicată și lubrifianți solubili în apă, cum ar fi clorură de sodiu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, oleat de sodiu, polietilen glicol și aminoacizi precum leucina. Astfel de lubrifianți pot fi utilizați în cantități de 0,05 până la 15% în greutate.

Astfel, acidul etacrynic este util pentru fabricarea formulărilor farmaceutice pentru tratamentul tulburărilor de sensibilitate alimentară și a bolilor de piele.

Dozele preferate sunt mai mici decât cele utilizate pentru diureză. Acestea pot fi doze mai mici de aproximativ 0,5 mg per kg de greutate corporală. Dozele de 25 mg per kg de greutate corporală sau mai puțin sunt adecvate în mod special. Dozele mai mari duc la pierderea de lichide și electroliți. Sunt de asemenea preferate formulările rezistente la suc gastric care eliberează ingredientul activ la începutul intestinului subțire. Va fi evident pentru o persoană de specialitate în domeniu că doza trebuie ajustată individual pentru fiecare pacient.

Exemple Exemplul 1: Studii de caz pacientul 1:

42 de ani, în tratamentul edemului hepatic cu boală celiacă simultană. Diagnosticul bolii celiace a fost făcut acum 2 ani și confirmat serologic (anticorpi împotriva gliadinei deamidate și autoanticorpi împotriva transglutaminazei tisulare). Biopsia a dezvăluit atrofia villusului.

Pacientul spune că nu respectă în totalitate dieta fără gluten și se plânge de dureri asemănătoare crampelor în abdomen și scaune apoase.

Tratament: timp de 3 luni edem hepatic cu acid etacrynic oral 2 comprimate 50 mg pe zi, corespunzând unei doze de aproximativ 1,4 mg/kg.

Pacient subiectiv: În plus față de deshidratare, în ciuda obiceiurilor alimentare constante, îmbunătățirea vizibilă a bunăstării, în special plângerile din zona intestinului.
Chimie de laborator: scăderea serologică a titrului anticorpilor.
Histologic: nu există rezultate din biopsia intestinului subțire.

60 de ani, în tratamentul edemului cu boală celiacă simultană. Diagnosticul confirmat serologic a fost pus în urmă cu 15 ani (anticorpi împotriva gliadinei) și este confirmat prin biopsie.

Pacientul spune că respectă dieta fără gluten, dar se plânge subiectiv de dureri abdominale, diaree frecventă, este subțire și nu are impuls.

Număr de sânge: direct, dar clar recunoscut, ușoară anemie:

Eritrocite: 3,1 [milion/dL] Normă: 3,5-4,5 [milion/dL]
Hemoglobină: 11 [g/dL] Normă: 13-14 [g/L]
Hematocrit: 30 [%] Normă: 37-52 [%]
MCV: 78 [fl] Normă: 83-97 [fl]
(Volumul mediu mediu de eritrocite)
Fier seric: 30 [μg/dL] Normă: 60-110 [μg/dL]

Tratament: edem cu acid etacrynic oral 3 comprimate de 25 mg pe zi, corespunzătoare unei doze de aproximativ 1,1 mg/kg.

Pacientul spune că respectă dieta prescrisă

Pacient subiectiv: îmbunătățirea crescândă a bunăstării generale. Creșterea în greutate în timpul tratamentului 5 kg; Câștigarea calității vieții.
Chimie de laborator: drept regulat; creștere semnificativă a fierului seric la 100 μg/dL
Histologic: nu există rezultate din biopsia intestinului subțire

Cele două studii prezentate demonstrează în mod clar eficacitatea acidului etacryic aplicat, atât subiectiv, cât și clinic și obiectiv. Ambii pacienți declară subiectiv că sunt liberi de durere. Clinic, histologic și obiectiv, vindecarea clară până la completă a vilozităților atrofice ale intestinului subțire poate fi observată la ambii pacienți după tratament.
Concluzie: Dozele aplicate de 1,1 până la 1,4 mg/kg greutate corporală distribuite în 2 până la 3 aplicații pe zi au în mod surprinzător un efect pozitiv asupra bolii celiace pe lângă efectul diuretic.