Vaccinarea împotriva hepatitei B - Medicinescențe de succes și perspective
Laboratorul PVHB, clădirea Lwoff, Inserm U994, Institut Pasteur, 28, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France
Infecțiile cu virusul hepatitei B (VHB) rămân o problemă majoră de sănătate publică în întreaga lume. Acestea sunt cauza bolilor hepatice severe, cum ar fi ciroza și carcinomul hepatocelular. Vaccinurile recombinate au fost dezvoltate la începutul anilor 1980 și s-au dovedit a fi eficiente în reducerea numărului de infecții, a incidenței infecțiilor cronice și a cancerului hepatic. În ciuda acestor succese, există mai mult de 200 de milioane de purtători cronici ai virusului. Vaccinarea terapeutică ar putea fi utilizată împreună cu tratamentele antivirale actuale și cu alte abordări pentru a modula răspunsul imun. Această revizuire discută problemele nerezolvate ale imunizării și perspectivele imunizării în eliminarea generală a infecțiilor cu VHB.
Virusul hepatitei B este principala cauză mondială a bolilor hepatice acute și cronice, inclusiv ciroza și carcinomul hepatocelular. Vaccinuri eficiente au fost disponibile de la începutul anilor '80. Vaccinarea împotriva infecției cu virusul hepatitei B s-a dovedit a avea un mare succes în reducerea poverii bolii, dezvoltarea stării purtătoare și a morbidității și mortalității legate de hepatita B în țările în care vaccinarea a fost implementată. În ciuda succesului și eficacității vaccinurilor preventive, un număr imens de pacienți infectați cronic rămân în continuare. Vaccinarea terapeutică se poate dovedi utilă împreună cu antivirale actuale și alte abordări imunomodulatoare pentru tratarea acestor pacienți. Această revizuire rezumă problemele curente nerezolvate și perspectivele viitoare privind vaccinarea necesară pentru vindecarea globală a infecției cu virusul hepatitei B.
Virusul hepatitei B (VHB) este un agent patogen deosebit de eficient, deoarece peste două miliarde de oameni din lume au markeri serologici care indică infecția trecută sau prezentă. Infecția cu VHB poate fi complet asimptomatică, dar virusul este, de asemenea, responsabil pentru hepatita acută, fulminantă sau cronică (Figura 1). Există în jur de 200 până la 300 de milioane de purtători cronici (CP) ai acestui virus cu boală hepatică mai mult sau mai puțin severă [1, 2]. Aproximativ o treime dintre acești pacienți prezintă riscul de a dezvolta ciroză hepatică sau carcinom hepatocelular (HCC). VHB este responsabil pentru aproximativ 780.000 de decese și 4,5 milioane de noi infecții pe an la nivel mondial 1. Strategiile de combatere a acestui virus includ tratarea pacienților infectați cronic, întreruperea transmiterii și imunizarea persoanelor sensibile. Vaccinarea este cu siguranță cea mai eficientă măsură de prevenire a bolilor cauzate de VHB [44] (→).
(→) Vezi Forumul lui O. Launay și D. Floret, Domnișoară nr.5, mai 2015, pagina 551
Într-adevăr, în ciuda progresului enorm al terapiei antivirale de la înființarea sa în 1998, suprimarea replicării virale nu duce la eradicarea virusului și recuperarea completă este foarte rar observată [2]. Dezvoltarea vaccinurilor împotriva hepatitei B pe baza utilizării antigenului de suprafață al virusului (HBsAg) reprezintă un succes în istoria vaccinului. Cu peste 30 de ani de experiență, acest vaccin și-a dovedit capacitatea nu numai de a proteja împotriva infecției cu VHB, ci și împotriva bolilor asociate acestuia. Mai recent, s-au făcut încercări de utilizare a acestui vaccin în scopuri terapeutice, dar cu succes limitat și abordările suplimentare studiate sunt esențiale pentru a deveni parte a arsenalului terapeutic al hepatitei B într-o zi.
Virusul și modurile sale de transmitere
Vaccinul, obiectivele sale și impactul său asupra infecției și bolilor asociate
Probleme de rezolvat pentru un control mai bun al hepatitei B.
Mecanisme de acțiune ale vaccinurilor împotriva hepatitei B. Vaccinurile preventive acționează (1) prin inducerea anticorpilor neutralizanți (Ab) specifici determinantului antigenic " la ". Acestea previn infecția prin neutralizarea imediată a virusului, cu condiția ca titrul anti-HBs Ab să fie mai mare de 10 mIU (unități internaționale)/ml; (2) prin reactivarea memoriei T auxiliare CD4 + și a memoriei B și, prin urmare, producerea de anti-HBs Ab. Faza de incubație înainte de replicare este suficient de lungă pentru ca memoria să fie activată. Vaccinul blochează faza replicativă înainte de apariția infecției acute sau cronice. Vaccinurile terapeutice pot induce sau reactiva un răspuns imun specific pentru VHB prezent, dar nu funcțional la purtătorii cronici ai virusului. În funcție de tipul de vaccin utilizat, activarea celulelor NK (ucigaș natural) secretarea de citokine antivirale, activarea limfocitelor T CD4 + și/sau CD8 + și producerea de anticorpi de către limfocitele B. VHB: virusul hepatitei B; HCC: carcinom hepatocelular.
Protecția conferită prin vaccinare durează între 15 și 20 de ani pentru copiii care au fost vaccinați la naștere sau în copilărie. Prin urmare, a fost ridicată problema necesității unei doze de rapel după vaccinarea primară [24]. Politica de revaccinare variază în funcție de țară. Se bazează pe evaluarea riscului de reinfecție știind că memoria imună poate depăși rapid defectul anticorpului [25]. În general, se consideră că acest rapel nu este necesar în țările cu endemie scăzută a VHB, totuși au fost formulate recomandări pentru anumiți subiecți cu risc [26].
O altă problemă de luat în considerare este apariția HBV-urilor mutante care rezistă neutralizării de către anticorpii anti-HB și nu sunt detectate prin teste de screening convenționale (de ELISA). Aceste mutații pot apărea ca urmare a erorilor produse de enzimele implicate în replicarea virală, de presiunea din sistemul imunitar sau de factori extrinseci, cum ar fi vaccinarea sau tratamentele antivirale. Mutația cel mai frecvent observată se află în domeniul antigenic major al AgHBs " la " (Figura 2) cu o substituție de glicină (G) pentru arginină (R) la poziția 145 (G145R) a proteinei virale. La cimpanzeu, acest mutant este stabil și infecțios. Pe lângă acest mutant, au fost descrise și altele care sunt potențial infecțioase la persoanele vaccinate [27]. Cu toate acestea, opiniile diferă cu privire la impactul unor astfel de mutanți pe scara unei strategii cuprinzătoare de vaccinare [28, 29] și consensul actual pare să indice că vaccinarea în masă ar avea doar un impact mic asupra apariției acestor mutanți.