Viitorul aparține terapiilor neurogene
Tratamentul viitorului ar putea fi neurogenetic: modulatorii genici opresc atrofia musculară a coloanei vertebrale și în curând poate boala Huntington și Alzheimer. Studiile inițiale dau speranță că noile proceduri vor funcționa și ele.
Publicat de Thomas Müller în 5 iulie 2018, 5:03
Modelul unui ADN: terapiile neurogene ridică speranțe în rândul cercetătorilor.
LISABONA. Până de curând, copiii cu atrofie musculară severă a coloanei vertebrale (SMA) aveau abia doi ani. Astăzi, datorită terapiei cu modulare genică, acestea nu numai că supraviețuiesc, mulți chiar se pot dezvolta normal - cel puțin dacă terapia începe la timp.
Introducerea unor medicamente precum Nusinersen împotriva SMA marchează începutul unei noi ere în medicină: pentru prima dată, medicii nu numai că pot corecta funcțional boli ereditare, ci pot trata boli comune precum Alzheimer într-un mod complet nou.
Deși nu există încă un nume general pentru terapiile cu oligonucleotide antisens, fragmente de ARN interferente sau modulatori de cromatină, avem de-a face cu intervenții în expresia genelor, adică în mașinile care citesc și traduc informațiile genetice, de exemplu în proteine vitale.
Procedură, de asemenea, pentru bolile non-genetice
Deși această mașinărie este extrem de complexă, oferă și multe puncte de plecare pentru metode care influențează doar expresia unei singure gene într-un mod foarte specific. În acest fel, defectele genetice pot fi reparate la nivel de expresie fără ca genele să fie schimbate.
Cercetătorii doresc să utilizeze astfel de metode pentru a aborda multe alte boli non-genetice. Expresia excesivă a anumitor secretaze ar putea normaliza descompunerea beta-amiloidului din creier și preveni Alzheimer, iar demența ar putea fi stopată prin blocarea producției de tau.
Astfel de abordări sunt într-adevăr cercetate. Odată cu introducerea oligonucleotidei antisens (ASO) Nusinersen împotriva atrofiei musculare spinale anul trecut, modulatorii de expresie genică nu mai sunt o teorie gri, dar au ajuns în practică.
Acest lucru ar trebui să îi determine pe mulți oameni de știință și companii să continue cu dezvoltarea terapiilor neurogene la viteză maximă. Starea lucrurilor a fost raportată acum la Congresul european al neurologilor de la Lisabona.
Atrofia musculară spinală (SMA)
Nusinersen - pe piață de anul trecut - este un prim exemplu de intervenție extrem de selectivă în expresia genelor. Pacienții cu SMA au o genă SMN1 (Supraviețuirea neuronului motor) defectă, dar au în continuare mai multe copii ale unei gene SMN2 normale.
Cu toate acestea, acest lucru nu este foarte productiv; spre deosebire de gena normală SMN1, cu greu produce proteine SMN funcționale. Motivul este o etapă de procesare (splicing) după citire (transcriere). O secțiune importantă a SMN-ARN cade. Nusinersen se leagă de un punct critic în transcrierea primară SMN2 și se asigură că acest lucru nu se întâmplă.
Rezultatul: proteina SMN mai funcțională este produsă din nou. În acest caz, ASO nu are grijă de gena defectă, ci mai degrabă activează o copie de rezervă. În studii, modulatorul de expresie a salvat astfel viața copiilor grav afectați.
Cu toate acestea, nu este încă clar cum se va dezvolta viața acestor copii. Profesorul Kevin Talbot de la Universitatea din Oxford, Marea Britanie, a avertizat la congres că nu vorbește despre un remediu aici.
Proteina SMN este esențială pentru dezvoltarea sistemului neuromuscular, dar este necesară și în alte organe. Copiii cu viață lungă cu boală de tip I au adesea și probleme metabolice, cognitive și cardiace.
Talbot atribuie acest lucru funcției proteinei: formează complexe proteice, așa-numitele snRNP, care sunt ele însele parte a mașinilor de exprimare a genelor și, ca spliceozomi, reglează prelucrarea transcrierilor din multe alte gene. În cazul în care SMN1 eșuează, acest lucru ar putea duce la o neregulare a expresiei care nu afectează doar creierul.
Administrarea intratecală a Nusinersen, așa cum se face în prezent, uneori este scurtă. Deși este capabil să asigure supraviețuirea neuronilor motori și, astfel, a copiilor cu boală de tip I, modul în care acestea se vor dezvolta rămâne de văzut, a explicat expertul.
La urma urmei, modelele de șoarece cu mutații SMN nu prezintă nicio dereglare genetică gravă, deci există speranța că SMN ar putea fi utilizat în principal în SNC.
Terapia SMA trebuie să aibă loc și în fereastra de timp corectă. Până în prezent, rezultatele cu Nusinersen au fost cele mai bune la copiii presimptomatici din studiul NURTURE. Acești copii au fost depistați pentru mutații SMN imediat ce s-au născut, deoarece frații erau deja afectați.
Dacă acești pacienți au avut, de asemenea, cel puțin trei copii SMN2, după o vreme toți au atins nivelul de dezvoltare motorie a copiilor sănătoși, dar cei care au doar două copii (boala de tip I) de obicei nu au reușit acest lucru; doar un sfert au reușit să meargă independent după 15 luni.
Posibil, potrivit lui Talbot, terapia postnatală nu mai este suficientă aici, deoarece dezvoltarea neuronului motor suferă deja în uter sau cantitatea de SMN la acești copii nu este suficientă.
În cele din urmă, terapia ar trebui îmbunătățită în continuare. Tratamentul intravenos ar fi cel mai bun; prin intermediul acestuia se poate ajunge și la alte organe. Cercetătorii au testat deja ASO-uri compatibile IV într-un model de mouse și au dublat durata de viață comparativ cu Nusinersen, a spus Talbot.
Viața copiilor cu SMA poate fi, de asemenea, salvată folosind o abordare complet diferită: terapia genică clasică. Virușii adeno-asociați (AAV) introduc copii funcționale ale genei SMN1 în celulele nervoase. Un studiu deschis de fază 1 se desfășoară deja la 15 copii cu boală SMA-1.
Toți erau încă în viață după aproape 14 luni și nu trebuiau ventilați. În mod normal, aproximativ trei sferturi dintre copiii netratați cu SMA de tip 1 sunt morți până acum. Doi copii ar putea deja să meargă și să stea fără ajutor din exterior.
Spre deosebire de tratamentul cu ASO, care trebuie să aibă loc la fiecare câteva săptămâni, o singură perfuzie poate fi suficientă pentru terapia genică. Cu toate acestea, acest lucru nu poate fi evaluat în acest moment, iar vectorii virali ar putea provoca probleme, de exemplu, prin anticorpi neutralizanți sau efecte toxice, a explicat Talbot.
Boala Huntington
Modulatorii de expresie sunt deja testați clinic împotriva acestei afecțiuni. Problema de aici nu este un deficit, ci supraproducția unei proteine defecte ca urmare a unei mutații a genei hunttin (HTT). Există o acumulare de triplete CAG.
Cu cât tripletul de bază apare mai frecvent în gena HTT, cu atât este mai probabil ca boala să izbucnească și cu atât mai devreme va apărea. Deoarece codurile CAG pentru aminoacidul glutamină, glutamina se acumulează în proteina HTT, care ca urmare formează agregate insolubile.
Cel mai simplu mod de a preveni acest lucru este de a opri complet expresia genică a HTT. Acest lucru este posibil și cu ASO-uri speciale. Acestea leagă în mod specific transcriptul ARN și se asigură că acesta este defalcat și nu tradus în proteine.
Cu toate acestea, acest lucru este valabil și pentru a doua copie, de obicei normală a genei HTT. Deoarece HTT nu mai pare să aibă o funcție importantă la adulți, este evident dispensabilă, a explicat profesorul Jean-Marc Burgunder de la Universitatea din Berna, Elveția. În orice caz, nu au provenit semnale de siguranță din experimentele pe animale și chiar și în prima fază de studiu I/II cu ASO RG6042 care leagă HTT-ARN, administrarea lunară intratecală a condus doar la efecte secundare procedurale.
Studiul cu 46 de pacienți a arătat o reducere dependentă de doză a valorilor HTT în LCR cu până la 40%, ceea ce indică o reducere a HTT corticală de 60 până la 80%. Toți pacienții se aflau într-un stadiu foarte timpuriu al bolii.
Nu au existat diferențe semnificative între grupurile individuale de dozare în ceea ce privește simptomele motorii, dar o conexiune între nivelul HTT și simptome a devenit clară: în scorul global al bolii Huntington cUHDRS, care înregistrează, de asemenea, cognitivă și performanța funcțională, pacienții cu niveluri scăzute de HTT au marcat semnificativ mai bune decât cele cu valori ridicate.
Studiul, inițiat de Ionis și Roche, se desfășoară acum cu cea mai mare doză (120 mg). Cele două companii avertizează împotriva așteptărilor excesive. Studiul nu a fost conceput pentru a demonstra efectele clinice; acest lucru trebuie făcut acum într-un studiu mai amplu.
Rămâne de văzut dacă blocarea inevitabilă a genei HTT normale în timpul unei astfel de terapii este de fapt sigură. Metodele specifice alelelor care recunosc doar transcriptul ARN al genei mutante, dar nu și cele sănătoase, ar fi mai bune.
Acest lucru este, de asemenea, posibil: anumite abateri de nucleotide unice sunt asociate cu extensia CAG și pot fi controlate ca markeri. Două studii de fază 1/2 cu ASO WVE-120101 și WVE-120101 specifice alelelor de la Wave Life Sciences au fost începute anul trecut.
Fragmente mici de ARN, așa-numitele micro-ARN (miARN) și ARN de interferență (iARN) sunt de asemenea potrivite ca modulatori de expresie. De asemenea, se leagă în mod specific de anumite transcripții genetice și le dezactivează. Un prim studiu clinic cu un miARN împotriva HTT este în prezent planificat.
Construcția ARN cu denumirea AMT-130 trebuie totuși transportată în creier prin vectori virali, similar terapiei genetice. Studiul ar trebui să înceapă anul acesta, a explicat Burgunder. La modelele animale, astfel de construcții au adus producția HTT într-un punct mort virtual.
Cu toate acestea, terapia finală ar fi repararea genei defecte din celulele nervoase folosind metoda CRISPR-Cas9. Acest lucru pare să funcționeze și la jumătatea experimentelor pe animale.
Ataxia lui Friedreich
În principiu, defectul de aici este similar cu cel din boala Huntington: tripletele de bază, în acest caz GAA, se acumulează în gena frataxin (FXN). Rezultatul nu este o proteină problemă defectă, dar în cazuri extreme deloc.
Transcrierea primară nu poate fi procesată corespunzător, ceea ce duce la un deficit de frataxină la pacienții homozigoti. Deoarece frataxina este necesară pentru formarea complexelor de fier-sulf în mitocondrii, o deficiență favorizează creșterea concentrațiilor de fier în organite și deteriorarea oxidativă, care la rândul său determină degenerarea diferitelor conducte nervoase - cel puțin acesta este modelul explicativ actual.
Expresia genetică încă existentă, deși scăzută, asigură cel puțin proteine funcționale. Deci, cheia terapiei ar fi creșterea expresiei. Aparent, repetările GAA influențează structura cromatinei. Cromatina de pe gena FXN este înfășurată prea repede după deschidere și nu mai poate fi citită.
Histona deacetilaza (HDAC) este responsabilă de acest lucru. Blocanții HDAC, cum ar fi nicotinamida, ar putea, prin urmare, crește expresia FXN. Cu toate acestea, există riscul ca modulația cromatinei să schimbe și expresia altor gene. Conform experimentelor pe animale, totuși, acest lucru nu este cazul unor blocante HDAC destul de specifice recent dezvoltate, a explicat Dr. Massimo Pandolfo de la Universitatea din Bruxelles, Belgia.
Polineuropatia amiloidă familială (FAP)
Pacienții cu polineuropatie amiloidă familială (FAP) prezintă mutații ale genei transtiretinei (TTR). Acestea duc la aglomerarea proteinelor datorită fragmentelor dezintegrate și, mai presus de aceasta, la amiloidoză tisulară. Printre altele, TTR transportă hormoni tiroidieni; este sintetizat în principal în ficat și depus în alte organe.
Un transplant de ficat poate opri amiloidoza, iar ingredientul activ tafimidis stabilizează proteina. Între timp, totuși, terapia ASO este, de asemenea, pe punctul de a fi introdusă. Comitetul EMA pentru medicamente de uz uman (CHMP) a recomandat aprobarea substanței active inotersen la începutul lunii iunie.
Legează transcrierea TTR și o dezactivează. Un studiu de fază 3 a arătat o reducere semnificativă a simptomelor neuropatice în timpul tratamentului.
Și aici se efectuează experimente cu cea mai recentă tehnologie din laboratorul de gene: în experimentele pe animale, metoda CRISPR-Cas9 a fost utilizată pentru a repara gena TTR mutantă în ficat.
Alzheimer
Noile instrumente par, de asemenea, potrivite pentru evitarea depunerilor de proteine în diferite boli sporadice, cum ar fi boala Alzheimer. Anul trecut, Ionis a început un prim studiu clinic cu un ASO împotriva proteinei tau (IONIS MAPTRx). Participanții sunt 44 de pacienți cu demență ușoară Alzheimer.
Deoarece depozitele de rouă masive sunt asociate cu neurodegenerarea și simptomele cognitive, aceasta ar putea fi o terapie care funcționează și pentru primele simptome ale demenței - dar numai dacă tau nu este doar un marker de neurodegenerare, ci provoacă de fapt moartea nervului.