6 leucemie cu celule păroase 6
Cursul natural al leucemiei cu celule păroase este cronic și lent progresiv. Prin urmare, timpul de supraviețuire pentru majoritatea pacienților fără chimioterapie este de 5 ani după diagnostic [Rummel 2007]. Mulți pacienți chiar trăiesc aproape fără simptome timp de câțiva ani. La aproximativ 10% dintre pacienți, boala are o evoluție foarte ușoară, fără simptome de ani de zile și o hemoleucogramă stabilă.
6.7.1 Aspect clinic
Din punct de vedere clinic, pacienții cu HZL au splenomegalie, hepatomegalie și, într-o măsură mai mică, limfadenopatie intraabdominală [Polliack 2002]. Infecțiile recurente sunt caracteristice evoluției bolii. În plus, există o tendință crescută de sângerare la bolnavi. Uneori se găsesc și fenomene autoimune, rareori afectarea oaselor și ocazional alte manifestări ale organelor [Allsup, Cawley 2002; Polliack 2002]. Tabelul 6.3 oferă o prezentare generală a simptomelor HZL.
| Tabelul 6.3: Simptome clinice ale leucemiei cu celule păroase | |
| Simptome | Semnificația clinică |
| Infecții recurente | Adesea, cea mai frecventă cauză de deces în HZL |
| Splenomegalie | Adesea, până la 90% dintre bolnavi, adesea masivi |
| Hepatomegalie | Până la 35% dintre bolnavi, mai ales ușori |
| Limfadenopatie intraabdominală | Până la 15% dintre bolnavi, dovezi ale unei evoluții agresive a bolii |
| Tendință de sângerare | Rareori, dar înainte de introducerea analogilor purinici în terapie, aceasta era a doua cauză cea mai frecventă de deces |
| Fenomene autoimune | Rar, poate afecta aproape toate sistemele de organe, cel mai frecvent vasculita |
| Implicarea oaselor | Rareori, osteoliza și scleroza difuză sunt posibile și pot duce la dureri osoase masive |
| HZL: leucemie cu celule păroase | |
Splenomegalie
La diagnosticarea inițială a leucemiei cu celule păroase, până la 90% dintre pacienți au splenomegalie. Mărirea splinei poate fi masivă, iar splina cântărește până la 6000 g [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Splenomegalia poate duce la un sentiment de plenitudine sau disconfort abdominal superior circumscris. În cazul durerii acute, trebuie luată în considerare o ruptură spontană.
Hepatomegalie
Hepatomegalia se găsește la aproximativ 35% dintre bolnavi [Rummel 2007]. Cu toate acestea, de obicei nu este foarte pronunțat.
Limfadenopatie intraabdominală
Limfadenopatia intraabdominală nu este frecventă la diagnosticul inițial. Mai degrabă, se dezvoltă la până la 15% dintre pacienți în cursul evoluției ulterioare a bolii. Limfadenopatia afectează de obicei ganglionii limfatici para-aortici și retroperitoneali. Această manifestare a leucemiei cu celule păroase a fost observată din ce în ce mai mult în ultimii ani. Motivul pentru aceasta este probabil că pacienții au trăit mai mult decât înainte de la introducerea metodelor eficiente de tratament la mijlocul anilor 1980. Celulele de păr care se infiltrează în ganglionii limfatici abdominali sunt adesea mari și imature. Prin urmare, se presupune că aici a avut loc o transformare într-un curs mai agresiv al bolii, similar cu cel descris pentru alte entități de limfom indolent. În consecință, aceste cursuri de boală sunt extrem de dificil de tratat [Allsup, Cawley 2002; Polliack 2002].
Rareori se găsesc măriri ale ganglionilor limfatici periferici, astfel încât, în cazul limfadenopatiilor periferice, alte boli ale limfomului trebuie luate în considerare mai întâi în diagnosticul diferențial.
Febra, transpirațiile nocturne sau pierderea în greutate nu fac, de asemenea, parte din prezentarea clinică a leucemiei cu celule păroase. Când apar aceste simptome, acestea indică complicații, de obicei infecții sau fenomene autoimune [Rummel 2007]. Infecțiile recurente caracterizează și determină adesea cursul natural al bolii HZL. Deoarece sunt adesea responsabili de evoluția fatală a bolii [Riccioni, Galimberti, Petrinin 2007]. Infecțiile sunt cel mai frecvent cauzate de bacterii gram-negative, legionella, micobacterii și micobacterii atipice, listeria, toxoplasmoza, ciupercile, în special Aspergillus spp. Și Pneumocystis carinii [Polliack 2002]. De remarcat în special sunt infecțiile cauzate de micobacterii atipice, deoarece acestea sunt adesea dificil de diagnosticat [Allsup, Cawley 2002]. Infecția poate apărea, de asemenea, dacă există un număr suficient de neutrofile, deoarece sistemul imunitar al pacientului este compromis în mai multe moduri. Monocitopenia, disfuncția celulelor T și un număr redus de celule dendritice și celule care prezintă antigen sunt deseori prezente [Polliack 2002; Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].
Tendință de sângerare
Tendința crescută de sângerare la pacienții cu leucemie cu celule păroase nu se datorează numai trombocitopeniei. Există, de asemenea, adesea un defect în agregarea plachetară [Allsup, Cawley 2002]. În cele din urmă, fenomenele autoimune sunt, de asemenea, cauza tendinței de sângerare la unii pacienți cu HZL. După cum sa discutat mai jos, HZL este asociat cu diferite boli autoimune. Acestea includ, de asemenea, trombocitopenia idiopatică, purpura trombocitopenică trombotică (TTP) și anticorpii dobândiți împotriva factorului VIII de coagulare [Polliack 2002]. În perioada de dinaintea introducerii analogilor de interferon-α și purină în tratamentul leucemiei cu celule păroase, sângerarea după infecții a fost a doua cea mai frecventă cauză de deces în rândul pacienților [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Cu toate acestea, evenimentele de sângerare au fost destul de rare. Odată cu introducerea noilor terapii, acestea joacă doar un rol subordonat [Allsup, Cawley 2002].
Fenomene autoimune
Au fost descrise numeroase fenomene autoimune la pacienții cu HZL [Polliack 2002]. Cea mai frecventă este vasculita generalizată cu febră și artralgie sau artrită. Diferite organe, în special pielea, sunt afectate de vasculită. Chimia de laborator arată o sedimentare crescută a sângelui, precum și anticorpi antinucleari, factor reumatoid și complexe imune din ser [Westbrook, Golde 1985]. La pacienții cu leucemie cu celule păroase cu febră de origine necunoscută, poate fi o provocare diagnostic să se facă distincția între infecție și vasculită [Allsup, Cawley 2002]. Următoarele fenomene autoimune sunt mai puțin frecvente: arterita temporală, glomerulonefrita, anemia hemolitică autoimună, artrita reumatoidă, sclerodermia, sindromul CREST, polimiozita, tiroidita, miastenia gravis, colita ulcerativă, sindromul anti-cardiolipină și anticorpii dobândiți împotriva sindromului anti-cardiolipină din 2002.
Alte manifestări ale organelor
Polliack a enumerat alte manifestări ale organelor într-un articol de recenzie [Polliack 2002].
Implicarea pielii în leucemia cu celule păroase nu este neobișnuită. Cu toate acestea, aceasta este doar rareori o infiltrare de către celulele leucemice. O infecție a pielii prin bacterii sau ciuperci este frecventă. În plus, pielea se află în contextul fenomenelor autoimune, de ex. ca urmare a vasculitei. Implicarea ochilor este foarte rară. Sunt descrise panuveita cu tulburări de vedere și cazuri individuale de ocluzie a arterei centrale a retinei, posibil cauzate de hipergammaglobulinemie. Afectarea simptomatică a tractului gastro-intestinal este, de asemenea, foarte rară. Au fost descrise cazuri individuale cu sindrom de pierdere a proteinelor enteropatice și ruptura esofagiană cauzată de infiltrarea celulelor de păr. Au fost publicate, de asemenea, rapoarte individuale de caz cu implicarea sistemului nervos. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, nu există infiltrare de către celulele leucemice, mai degrabă simptomele neurologice sunt rezultatul unei infecții oportuniste.
Implicarea oaselor
Implicarea osoasă este rară, dar apare ocazional [Allsup, Cawley 2002]. Apoi poate duce la dureri severe în anumite circumstanțe. Atât osteoliza, cât și scleroza difuză apar. În afară de durere, modificările osoase pot duce și la fracturi patologice. Osteolizele se găsesc mai des pe capul femural, iar scleroza se manifestă pe coloana vertebrală și pe pelvis. Imagistica prin rezonanță magnetică este deosebit de potrivită pentru evaluarea implicării osoase și a evoluției acesteia în timpul terapiei [Allsup, Cawley 2002].
În testele de laborator, pacienții cu leucemie cu celule păroase prezintă citopenii de diferite grade. Există pancitopenii (aproximativ 50% dintre pacienți) și citopenii ale rândurilor individuale de celule [Allsup, Cawley 2002; Swords, Giles 2007]. Adesea există monocitopenie [Polliack 2002; Swords, Giles 2007]. Citopeniile conduc la simptome care depind de rândurile de celule afectate (vezi Secțiunea 6.7.1). Anemia se manifestă prin oboseală și dispnee, în timp ce trombocitopenia duce la tendința de sângerare. Ca urmare a leucopeniei, riscul de infecții crește (vezi secțiunea 6.7.1); cu toate acestea, acestea pot apărea și dacă numărul sanguin este normal.
LDH din ser este scăzut la majoritatea pacienților.
Practic, HZL trebuie luat în considerare în splenomegalie cu pancitopenie însoțitoare, în special la bărbații de 40 până la 60 de ani.
Rezultatele clinice și ale numărului de sânge în leucemia cu celule păroase pot fi explicate prin interacțiunea receptorilor activi ai integrinei pe suprafața celulelor părului și a moleculei corespunzătoare de adeziune a celulelor vasculare 1 (VCAM1) [Swords, Giles 2007]. VCAM1 este exprimat de celulele endoteliale ale splinei și ficatului și de celulele stromale ale măduvei osoase și splinei, dar nu de alte celule endoteliale. Prin urmare, celulele leucemice migrează în țesuturile care exprimă VCAM1, cum ar fi splina, măduva osoasă și ficatul [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Acest proces este cunoscut sub numele de „homing”.
În plus, metaloproteinazele matriciale, care sunt de obicei responsabile de metastaza celulelor tumorale, sunt blocate. Motivul pentru aceasta este supraexprimarea proteinelor precum „inhibitor tisular al metaloproteinazei 1” (TIMP), TIMP4 și trombospodină 1 [Swords, Giles 2007].
Aceste observații ajută la explicarea de ce infiltrarea celulelor leucemice în HZL este limitată în mare măsură la sistemul reticuloendotelial. În plus, proteinele importante care sunt responsabile pentru „homing” în țesutul limfatic, cum ar fi L-selectina, receptorul 1 al limfomului Burkitt (BLR1 sau CXCR5) și CCR7, sunt reglate în jos [Swords, Giles 2007]. Este de înțeles de ce pacienții cu leucemie cu celule păroase nu au practic măriri ale ganglionilor limfatici periferici.
Mai multe studii sugerează un risc crescut de neoplasme secundare la pacienții cu HZL. Cu toate acestea, aceste date nu sunt incontestabile [Polliack 2002].
Kurzrock și colab. a examinat incidența neoplasmelor secundare la 350 de pacienți cu HZL [Kurzrock și colab. 1997]. După un timp mediu de observare de 6 ani, a existat o incidență crescută a plasmocitoamelor și limfoamelor, dar nu și a tumorilor solide. Într-o analiză efectuată de British Columbia Cancer Agency cu 117 pacienți, a fost găsit un al doilea neoplasm la 30,7%. Aproximativ. 30% dintre tumori au fost detectate înainte de diagnosticarea leucemiei cu celule păroase, 7,5% în același timp și 62,5% au fost diagnosticate după HZL [Au și colab. 1998]. Nu este clar dacă cel de-al doilea neoplasm este asociat și cu terapia. Cauza ar putea fi, de asemenea, supraviețuirea mai lungă a pacientului ca urmare a tratamentului HZL [Allsup, Cawley 2002].
Pe lângă clasica leucemie cu celule păroase, există o variantă rară care a fost descrisă pentru prima dată de Cawley în 1980 [Cawley 1980]. Forma variantă prezintă asemănări clinice, morfologice și de laborator cu leucemia cu celule păroase, dar prezintă, de asemenea, diferențe clare și prezintă asemănări cu leucemia prolifocitelor B și limfomul zonei marginale splenice. Patru forme diferite ale variantei de leucemie cu celule păroase (HZLV) au fost descrise în literatură: prolinfocitarul HZLV [Catovsky și colab. 1984], forma blastică [Diez, Li, Blanks 1987], forma multilobulară [Hanson, Ward, Schnitzer 1989] și hibridul HZLV [Sun și colab. 1990].
Varianta de leucemie cu celule păroase reprezintă aproximativ 10% din toate cazurile de HZL. Vârsta medie de debut este de 71 de ani. Bărbații sunt doar puțin mai predispuși să se îmbolnăvească decât femeile. La fel ca în cazul HZL clasic, pacienții au splenomegalie și hepatomegalie, mai rar limfadenopatie abdominală sau citopenie.
De regulă, forma variantă se caracterizează printr-un curs leucemic cu valori leucocitare de până la 100.000/µl. Nu există neutropenie sau monocitopenie. Anemia și trombocitopenia rezultă din hipersplenism și nu din insuficiența măduvei osoase. Deoarece infiltrarea măduvei osoase de către celulele leucemice este de obicei scăzută. Prin urmare, aspirația măduvei osoase are de obicei succes [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003].
Din punct de vedere morfologic, celulele leucemice circulante apar ca un amestec de celule de păr și prolimfocite (Fig. 6.2). Celulele din varianta formei exprimă markerii celulelor B CD19, CD20, CD22 și sunt de obicei pozitive pentru CD103 și CD11c. Spre deosebire de leucemia clasică cu celule păroase, acestea sunt negative pentru CD25 și HC2 [Matutes și colab. 1994a; Matutes și colab. 2001; Sainati și colab. 1990].
Varianta de leucemie cu celule păroase are un curs mai agresiv decât forma clasică. Cu toate acestea, cursul formei variantei este, de asemenea, cronic. Timpul de dublare a limfocitelor este lung și la unii pacienți numărul de celule albe din sânge se schimbă puțin peste câțiva ani. Cele mai importante probleme clinice pentru pacienți apar din hipersplenism și citopenii rezultate. Într-un articol de recenzie, Matutes, Wotherspoon și Catovsky oferă supraviețuirea mediană a 52 de pacienți la 9 ani; 15% dintre pacienți au trăit mai mult de 17 ani [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003]. Tabelul 6.4 compară cele mai importante trăsături distinctive ale leucemiei cu celule păroase și ale variantei de leucemie cu celule păroase.