6 Tulburări ale metabolismului cuprului - Asociația Medicală a Rinului de Nord
Figura 1: ciroza hepatică nodulară mică
Figura 2: Depuneri de pigmenți în pata Rodamin.
Sursa: profesorul Dr. Hans-Peter Fischer, Institutul de Patologie, Spitalul Universitar din Bonn
Definiția M. Wilson
Boala Wilson este o rară tulburare autosomală recesivă a metabolismului cuprului. Incidența este de 1: 30000. Incidența purtătorilor de trăsături heterozigoți este de 1:90 (1,2). Forma hepatică a bolii Wilson se manifestă adesea înainte de vârsta de 20 de ani; forma accentuată neurologic a bolii apare mai mult în jurul vârstei de 40 de ani, cu o gamă largă de la 5 la 60 de ani.
Boala se caracterizează printr-o acumulare sau supraîncărcare de cupru, care este asociată cu consecințe clinice, în special în organele care absorb cuprul, cum ar fi ficatul, ganglionii bazali, ochii, rinichii și sângele. Prin urmare, termenul „degenerescență hepatolenticulară” este, de asemenea, cunoscut pentru această boală (Tabelul 1).
Un sindrom neurologic cu ataxie, amețeli și mers nesigur a fost descris pentru prima dată de S. Wilson în 1912 (3).
| Semne hepatice: | Creșterea transaminazei Steatoza hepatică, fibroza hepatică Hepato-/splenomegalie Hepatita acută Ciroza ficatului Insuficiență hepatică acută |
| Semne neurologice: | Tulburare de mișcare tremur Disartrie rigiditate Ataxia Crizele de migrenă ameţeală Convulsii Dischinezie |
| Semne psihiatrice: | depresie Nevroze (de exemplu, tulburări de anxietate) Schimbări de personalitate Tulburări afective Psihoză |
| Modificări ale numărului de sânge: | Anemie microcitică Anemie hemolitică Leucocitopenie/trombocitopenie |
| Modificări ale ochilor: | Inelul Kayser Fleischer Cataractă de floarea-soarelui |
Patogenie/Fiziologie a lui M. Wilson
Cuprul este un oligoelement esențial. Multe reacții enzimatice importante care conțin cupru au loc în organism. Cantitatea zilnică de cupru din alimente este de aproximativ 1 - 3 mg, mult peste necesarul zilnic.
Cuprul este aproape complet absorbit de hepatocite. Acolo este legat de ceruloplasmină pentru transport ulterior în corp. Excesul, liber și foarte toxic pentru celule cupru este excretat în cale biliară (2).
Defectul genetic al bolii Wilson se află pe brațul lung al cromozomului 13. Această genă codifică o proteină de transport a cuprului dependentă de ATP numită ATP7B sau proteina bolii Wilson, care este localizată în aparatul Golgi, în special hepatocitele. Cea mai comună mutație în Europa este mutația H1069Q din exonul 14 (4).
Funcția acestei proteine este, pe de o parte, de a asigura transportul de cupru în sistemul Golgi pentru încorporarea în apocoeruloplasminul încă fără cupru și, pe de altă parte, pentru a permite excreția biliară a cuprului liber, excesiv, cupru toxic.
Proteina Wilson are astfel o dublă funcție: asigură organismului ceruloplasmină încărcată de cupru și în același timp reglează excreția excesului de cupru.
Dacă cantitatea de cupru din hepatocite este mică, ceruloplasminul încărcat cu cupru (holocoeruloplasmin) este îndepărtat din ficat prin vezicule. La o concentrație ridicată de cupru, cuprul este transportat la proteina Wilson ATP7B, care este localizată și pe microtubulii aculilor vezicii biliare, pentru excreția biliară.
Clinica lui M. Wilson
Cauza diferitelor forme de manifestare clinică este supraîncărcarea cuprului în diferite țesuturi. De multe ori apar manifestări hepatice și neurologice, dar și modificări ale numărului de ochi și sânge.
În manifestarea hepatică, se face distincția între forma acută și cea cronică.
Majoritatea insuficienței hepatice acute afectează pacienții mai tineri și mai sănătoși. Cursul este adesea fatal, cu excepția cazului în care pacientul este transplantat.
Insuficiența hepatică acută este adesea asociată cu anemie hemolitică, Coombs-negativă, normocitară. Cuprul liber, toxic, care este eliberat în principal atunci când hepatocitele se descompun, perturbă ATPaza sodiu-potasiu a eritrocitelor cu hemoliză. Anemia hemolitică este, prin urmare, un semn al unui curs sever, acut al bolii Wilson, așa-numita criză Wilson (5).
În forma cronică, se observă și modificări ale numărului de sânge: ceruloplasmina încărcată de cupru și, astfel, funcțională joacă un rol decisiv în reacția enzimatică a feroxidazei și a metabolismului fierului. Dacă ceruloplasmina este inoperabilă ca cofactor al feroxidazei, acest lucru poate fi deranjat la M. Wilson, astfel încât poate apărea o anemie microcitară în sensul anemiei cu deficit de fier.
Cursul hepatic cronic poate fi asociat cu o creștere a transaminazelor, icter și o deteriorare a stării generale. Dacă nu se începe nicio terapie, se poate dezvolta ciroză hepatică cu semne de hipertensiune portală.
Manifestările neurologice sunt de natură predominant extrapiramidală datorită supraîncărcării de cupru a ganglionilor bazali. Se pot observa simptome precum ataxie, tremor, diskinezie, disartrie, dar și dificultăți de limbaj și micrografii.
Fără o terapie adecvată, simptomele neurologice se pot transforma într-o reducere marcată a inteligenței și restricții marcate de mișcare datorate ataxiei, spasticității și rigidității severe. Epilepsiile au devenit semnificativ mai puțin frecvente în aceste zile, cu o terapie adecvată.
În diagnosticul imagistic, schimbările pot fi observate în special în zona Ncl. dentatus, în talamus, în capsula internă și în substanța cenușie.
Simptomele psihiatrice sunt în principal modificări ale personalității, cum ar fi schimbări ale dispoziției (de exemplu, accese de furie, iritabilitate) și concentrare slabă. Pot apărea și episoade depresive și psihoze.
Inelul Kayser-Fleischer, numit după descoperitori în 1902/03, este adesea văzut ca un punct de atracție. Este un depozit de cupru în formă de inel maro-roșiatic în membrana corneei Descemet. Acest lucru poate fi diagnosticat ca parte a examenului oftalmologic cu lampa cu fantă și este considerat patognomic pentru M. Wilson. Cu toate acestea, inelul Kayser-Fleischer nu apare în fiecare boală Wilson. Astfel, există o incidență semnificativ mai mică a inelului corneean cu manifestare hepatică principală, spre deosebire de simptomele neurologice conducătoare; aproape întotdeauna există un inel de diagnosticat aici.
Inelul Kayser-Fleischer are aproape nicio valoare a bolii. Cel mult, poate exista o ușoară afectare a vederii. Cu toate acestea, poate fi util în stabilirea unui diagnostic. Un inel Kayser-Fleischer dovedit nu este patognomic pentru M. Wilson, deci poate fi prezent și în alte boli hepatice colestatice, cum ar fi ciroza biliară primară.
Se observă și formarea unei cataracte datorită depunerii de cupru în cristalin (de aici și denumirea bolii: degenerescență hepatolenticulară). Prezintă o formă de cataractă asemănătoare floarei soarelui.
Diagnosticul lui M. Wilson
În cazul semnelor clinice ale cirozei hepatice, cum ar fi terusul sclerenic, paianjenul, ascita sau insuficiența hepatică acută, trebuie luată întotdeauna în considerare boala Wilson, mai ales dacă simptomele extrapiramidale sunt prezente în același timp.
Alte descoperiri de laborator pot confirma diagnosticul suspectat.
Următoarea constelație este tipică:
- concentrație crescută de cupru liber în ser (> 50µg/dl)
- scăderea concentrației de ceruloplasmină în ser (100µg/24h)
Cu toate acestea, pot apărea și concentrații normale până la creștere de ceruloplasmină; pe de o parte sub influența estrogenului, cum ar fi în timpul sarcinii, pe de altă parte, ca reacție de fază acută. La determinarea ceruloplasminei în ser, rezultatele fals negative sunt obținute la 5% dintre pacienți. La sugari, acest parametru nu poate fi utilizat ca valoare de diagnostic dacă ceruloplasmina este coborâtă fiziologic.
Excreția urinară de peste 100 µg/24h de cupru confirmă diagnosticul bolii Wilson.
Un alt pas important de diagnostic este puncția hepatică percutanată. O concentrație mult crescută de cupru în parenchimul hepatic de peste 250 µg/g este dovada lui M. Wilson. Microscopic, o ciroză nodulară mică a ficatului și a depunerilor de cupru în hepatocite poate fi văzută după colorarea rodaminei (Masa 2).
Deoarece M. Wilson este o boală moștenită genetic, se pune întrebarea dacă testele genetice pot fi utilizate pentru a confirma diagnosticul. Cu toate acestea, testele genetice pentru mai mult de 200 de mutații eficiente din punct de vedere funcțional ale genei Wilson sunt utile numai dacă există un istoric familial pozitiv.
Diagnosticul lui M. Wilson
- Examen fizic: semne de ciroză hepatică sau insuficiență hepatică, anomalii neurologice.
- Examinarea ochilor cu lampa cu fantă: Întrebați despre inelul Kayser-Fleischer
- Diagnosticul chimiei de laborator:
| Ceruloplasmin în ser | 50 pg/dl |
| Cupru în urină | > 100 ug/24h |
| Semne histologice de ciroză hepatică | |
| Conținutul de cupru al ficatului: | > 250 µg/g greutate uscată |
Terapia lui M. Wilson
Terapia trebuie începută întotdeauna după diagnostic, indiferent de gravitatea bolii și trebuie continuată permanent (Tabelul 3).
Scopul tău este să elimini excesul de cupru din organele de stocare a cuprului.
Trebuie respectată o dietă săracă în cupru. Principalul accent al terapiei este medicația. În cazul apariției simptomelor hepatice, indicația pentru transplant hepatic - în funcție de gradul de decompensare hepatică - trebuie evaluată ca singura opțiune de tratament rămasă.
Pentru terapia medicamentoasă, sunt disponibili agenți chelatori precum peniciliamina (metalcaptază) sau trientina (diclorhidrat de trietilenetetramină), care formează un complex chelat cu cupru și cresc excreția acestuia, sau zinc, care reduce semnificativ absorbția cuprului.
Penicilamina trebuie administrată într-o doză inițială de 1 g zilnic, împărțită în una sau două doze. Terapia este considerată reușită, cu o concentrație normală de cupru în ser și o excreție de cupru în urină mai mică de 500 µg/24h (6).
Administrarea penicilaminei poate fi totuși însoțită de o serie de efecte secundare: poate duce la erupții cutanate, febră, limfadenopatie, dar și la dezvoltarea unui sindrom nefrotic sau fenomene autoimune precum lupus eritematos (7).
Aceste reacții adverse pot apărea încă la ani de la începerea terapiei; astfel încât, ocazional, este necesară o schimbare a terapiei. Apoi puteți schimba agentul de chelare și începeți cu Trientine, care are mai puține efecte secundare. Dar și aici trebuie observate efecte secundare precum anemia cu deficit de fier și dermatita de contact.
Doza de trientină este cuprinsă între 750 și 1250 mg pe zi și trebuie împărțită în 2-4 doze pe zi pe cale orală.
O altă opțiune terapeutică este administrarea de zinc. Zincul funcționează, pe de o parte, prin inhibarea absorbției cuprului prin inhibarea competitivă a transportorilor de absorbție a cuprului pe celulele mucoasei intestinale și, pe de altă parte, prin inducerea metalotioneinei proteine absorbante de cupru, care poate stoca cuprul în celulele mucoasei intestinului și îl poate face ineficient (8).
Pe scurt, terapia medicamentoasă combinată cu o dietă cu conținut scăzut de cupru trebuie efectuată în mod constant pe viață. Cu toate acestea, succesul terapiei în sensul unei scăderi a concentrației libere de cupru în ser și a simptomelor poate fi de așteptat doar la aproximativ șase luni după începerea terapiei.
Așa cum s-a menționat mai sus și în cazul tânărului pacient descris în raportul de caz, transplantul hepatic este indicat în cazul unei boli hepatice conducătoare cu semne de insuficiență hepatică acută sau ciroză hepatică decompensată. Deoarece expresia ATP7B în hepatocite este în primul rând responsabilă de boală, terapia medicamentoasă suplimentară nu mai este necesară după transplant hepatic (9). În viitor, abordările terapiei genice ar putea juca, de asemenea, un rol decisiv în terapia lui M. Wilson.
Dacă simptomele hepatice și/sau neurologice sunt neclare la pacienții mai tineri, dar și la adulții cu vârsta de 40 de ani sau chiar în cazuri individuale în jurul vârstei de 60 de ani, ar trebui să ne gândim la boala rară de depozitare. Diagnosticul poate fi confirmat prin intermediul unor simple examinări chimice de laborator și, dacă este necesar, printr-o histologie hepatică. O terapie ulterioară, consecventă, pe tot parcursul vieții ar trebui efectuată rapid și poate avea o influență decisivă asupra evoluției bolii cu cât este începută mai devreme.
| Pregătire/efect | dozare | Efecte secundare |
| D-penicilamină (Agent de chelare, excreția de cupru crește) | 900-2400 mg/24h | Reacții de hipersensibilitate, Efect nefrotoxic, Fenomen autoimun |
| Trientină (Agent de chelare, excreția de cupru crește) | 1200-2700 mg/24h | Anemie cu deficit de fier, gastrită |
| Zinc (sulfat, acetat, histidină) (Inhibarea absorbției intestinale a cuprului) | 45 mg/24h (zinc) | Plângeri gastrointestinale, dispepsie, Creșterea enzimelor pancreatice |
Literatură și legături
1) Schilsky M.L. Boala Wilson: baza genetică a toxicității cuprului și a istoriei naturale. Semin Liver Dis 1996; 16: 83-95.
2) Gitlin JD. Gastroenterologie a bolii Wilson 2003; 125: 1868-1877.
3) Wilson S. Degenerescenta lenticulară progresivă: o boală nervoasă familială asociată cu ciroză hepatică. Creier 1912; 34: 295.
4) Riordian S., Williams R. Gena bolii Wilson și diversitatea fenotipică. J Hepatol 2001; 34: 165-171.
5) Stremmel W. Caracteristici diagnostice ale insuficienței hepatice acute în boala fulminantă Wilson Z Gastroenterol 1992; 61: 317-328.
6) Walshe JM. Penicilamina, o nouă terapie orală pentru boala Wilson. Am J Med 1956; 21: 487-495.
7) Walshe JM. Tratamentul bolii Wilson cu trientină. Lancet 1982; 1: 643-647.
8) Oestreicher P., veri RJ. Absorbția cuprului și zincului la șobolan: Mecanismul antagonismului reciproc J Nutr 1985; 115: 159-166.
9) Boala Sternlieb I. Wilson: indicații pentru transplantul de ficat. Hepatologie 1984; 4: 15-17.