A3 - Sfb1052 Mecanisme de obezitate
Folosiți un browser depășit. Actualizați browserul astăzi.
Folosim cookie-uri pentru a ne asigura că vă oferim cea mai bună experiență pe site-ul nostru. Dacă continuați fără a vă modifica setările, vom presupune că sunteți fericit să primiți toate cookie-urile de pe acest site web.
A3 - Rolul receptorilor Y în reglementarea consumului de alimente
În prezent, modularea activității de sațietate și a hormonilor foamei este o abordare promițătoare în dezvoltarea de noi produse farmaceutice anti-obezitate. Membrii familiei de hormoni Y neuropeptidici (Neuropeptida Y, polipeptida pancreatică și peptida YY) sunt actori cheie în reglarea centrală și periferică a consumului de alimente, mediată de receptorii cuplați proteine Gi Y1, Y2, Y4 și Y5. Deoarece agoniștii sunt necesari pentru toți hormonii de sațietate, trebuie luată în considerare internalizarea receptorilor, deoarece poate contribui la desensibilizarea receptorilor de la suprafața celulară și la activarea căilor alternative de semnalizare. În consecință, pentru a înțelege mecanismele și potențialul terapeutic al liganzilor agonici, internalizarea receptorilor trebuie studiată în detaliu.
Scopul proiectului este caracterizarea in vitro a efectelor celulare influențate de internalizarea specifică a subtipului receptorului Y, am putut demonstra anterior, precum și analiza contribuției sale la funcțiile fiziologice in vivo. Ipotezăm că semnalizarea și internalizarea specifică a receptorilor Y pentru țesuturi și subtipuri contribuie la reglarea centrală și periferică a consumului de alimente, influențând astfel potențialul terapeutic al peptidelor agoniste. Vom compara liganzii peptidici agonici, care provoacă internalizarea și reciclarea modificată a receptorilor în comparație cu ligandul endogen NPY, în ceea ce privește internalizarea și semnalizarea specifică a celulei. În urma caracterizării modelelor de internalizare în liniile celulare hipotalamice, vom compara profilurile de expresie induse de ligand. Mai mult, vom evalua efectele fiziologice induse in vivo după injectarea intracerebroventriculară a acestor peptide, pentru a înțelege semnificația internalizării receptorilor in vivo.
Ilustrația 1: Caracterizarea liganzilor NPY, [F7, P34] NPY și [Gly34] NPY. Stânga: Toate peptidele prezintă inducție comparabilă a semnalizării proteinei G. Dreapta: celulele HEK293 exprimă stabil proteinele de fuziune Y1-YFP (Galben). Incubația cu peptidele marcate cu TAM (roșu) timp de 60 de minute induce internalizarea receptorilor diferiți. Nucleele sunt colorate în albastru.
Ziffert I, Kaiser A, Hoppenz P, Mörl K, Beck-Sickinger AG. Transferul conjugatelor peptidă-medicament de către receptorii cuplați cu proteine G este îmbunătățit semnificativ prin aplicarea pulsată. ChemMedChem. 2020 22 iulie.
Ziffert I, Kaiser A, Babilon S, Mörl K, Beck-Sickinger AG. Semnalizarea Gαi persistent neobișnuit a receptorului neuropeptidic Y2 epuizează bazinele Gi/o celulare și duce la o stare refractară Gi. Semnal comun comun. 2020 30 mar; 18 (1): 49.
Krieg L, Schaffert A, Kern M, Landgraf K, Wabitsch M., Beck-Sickinger AG, Koerner A, Blüher M, von Bergen M, Schubert K. O analiză de cuantificare multiplexată bazată pe MRM pentru adipokine și apolipoproteine umane. Molecule. 2020 11 februarie; 25 (4). pii: E775.
Wittrisch S., Klöting N., Mörl K, Chakaroun R, Blüher M, Beck-Sickinger AG. Livrarea mediată de peptide orientate către NPY1R a unui agonist PPARα/γ dublu către adipocite îmbunătățește adipogeneza și previne progresia diabetului. Mole metab. 2020 ianuarie; 31: 163-180.
Kaiser A, Wanka L, Ziffert I., Beck-Sickinger AG. Agoniștii părtinitori ai receptorului Y1 uman duc la rezidență prelungită a membranei și la interacțiunea extinsă a proteinelor receptorului G. Cell Mol Life Sci. 2020 ianuarie 9. doi: 10.1007/s00018-019-03432-7.
Hoppenz P, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Identificarea și stabilizarea unui agonist al receptorului peptidic care eliberează gastrină foarte selectiv. J Pept Sci. 2019 19 noiembrie: e3224. Epub înainte de tipărire
Kögler LM, burin J, Kaiser A, Beck-Sickinger AG. Expresie fără celule și foto-reticulare a receptorului uman neuropeptidic Y2. Farmacol frontal. 2019 1 martie; 10: 176.
Wanka L, Babilon S, Kaiser A, Mörl K, Beck-Sickinger AG.Mod diferit de legare a arestinei-3 la receptorul uman Y1 și Y2. Semnal celular. 2018 iunie 23. pii: S0898-6568 (18) 30130-X.
Yang Z, Han S, Keller M, Kaiser A, Bender BJ, Bosse M, Burkert K, Kögler LM, Wifling D, Bernhardt G, Plank N, Littmann T, Schmidt P, Yi C, Li B, Ye S, Zhang R., Xu B, Larhammar D, Stevens RC, Huster D, Meiler J, Zhao Q, Beck-Sickinger AG, Buschauer A, Wu B. Baza structurală a modurilor de legare a ligandului la receptorul neuropeptidului Y Y1. Natură. 2018 apr; 556 (7702): 520-524.
Burkert K, Zellmann T, Meier R, Kaiser A, Stichel J, Meiler J, Mittapalli GK, Roberts E., Beck-Sickinger AG. O cavitate de legare hidrofobă profundă este interacțiunea principală pentru diferiți antagoniști Y (2) R. ChemMedChem. 2016; Epub înainte de tipărire.
Wanka L, Babilon S, Burkert K, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Motivul C-terminal al receptorului Y4 al neuropeptidei umane determină internalizarea și recrutarea arestinei. Semnal celular. 2017; 29: 233-9.
Thieme V, Jolly N, Madsen AN, Bellmann-Sickert K, Schwartz TW, Holst B, Cox HM,Beck-Sickinger AG. PEGilarea cu greutate moleculară ridicată a polipeptidei pancreatice umane în poziția 22 îmbunătățește stabilitatea și reduce aportul de alimente la șoareci. Br J Pharmacol. 2016; Epub înainte de tipărire.
Park M, Sivertsen BB, Els-Heindl S, Huber T, Holst B, Beck-Sickinger AG, Schwartz TW, Sakmar TP. Etichetarea bioortogonală a receptorului de grelină pentru a facilita studiile dinamicii conformaționale dependente de ligand. Chem Biol.2015; 22: 1431-6.
Kaiser A, Müller P, Zellmann T, Scheidt HA, Thomas L, Bosse M, Meier R, Meiler J, Huster D, Beck-Sickinger AG, Schmit P. Derularea reziduurilor C-terminale ale neuropeptidei Y este critică pentru legarea și activarea receptorului Y2. Angew Chem Int Ed Engl. 2015; 54: 7446-9.
Kilian ™, Klöting N., Bergmann R, Els-Heindl S, Babilon S, Clement-Ziza M, Zhang Y, Beck-Sickinger AG, Chollet C. Proiectarea rațională a peptidelor duale care vizează receptorii de grelină și Y2 pentru a regla aportul alimentar și greutatea corporală. J Med Chem.2015; 58: 4180-9.
Kostelnik KB, Els-Heindl S., Klöting N., Baumann S, din Bergen M, Beck-Sickinger AG. Stabilitate metabolică in vivo ridicată și biodisponibilitate a unui ligand al receptorului de grelină palmitoilat evaluat prin spectrometrie de masă. Bioorg Med Chem.2015; 23: 3925-32.
Rojas JM, Bruinstroop E, Printz RL, Alijagic-Boers A, Foppen E, Turney MK, George L, Beck-Sickinger AG, Kalsbeek A, Niswender KD. neuropeptida Y a sistemului nervos entral reglează mediatori ai remodelării fosfolipidelor hepatice și a secreției de trigliceride cu lipoproteine cu densitate foarte mică prin inervație simpatică. Mole metab. 2015; 4: 210-21.
Pedragosa-Badia X, Sliwoski GR, Dong Nguyen E, Lindner D, Stichel J, Kaufmann KW, Meiler J, Beck-Sickinger AG. Polipeptida pancreatică este recunoscută de două domenii hidrofobe ale pockeltului de legare a receptorului Y4 uman. J Biol Chem.2014; 289: 5846-59.
Diaz Gimenez LE, Babilon S, Wanka L, Beck-Sickinger AG, Gurevich VV. Mutațiile în arestin-3 afectează diferențial legarea de subtipurile de receptor neuropeptidic Y. Semnal celular. 2014; 26: 1523-31.
Mäde V, Bellmann-Sickert K, Kaiser A, Meiler J, Beck-Sickinger AG. Poziția și lungimea acizilor grași afectează puternic modelul selectivității receptorilor analogilor polipeptidici pancreatici umani. ChemMedChem. 2014; 9: 2463-74.
Mäde V, Babilon S, Jolly N, Wanka L, Bellmann-Sickert K, Diaz Gimenez LE, Mörl K, Cox HM, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Modificările peptidice modifică diferențial internalizarea receptorului cuplat cu proteina G și tendința de semnalizare. Angew Chem Int Ed. 2014; 53: 10067-71.
Mäde V, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Sinteza automatizată a peptidelor în fază solidă pentru a obține peptide terapeutice. Beilstein J Org Chem. 2014; 110: 1197-212.
Klöting N., Kovacs P, Kern M, Heiker JT, Fasshauer M, Schön MR, Stumvoll M, Beck-Sickinger AG, Blüher M. Administrarea centrală de vaspin reduce acut aportul de alimente și are efecte scăzute de scădere a glicemiei. Diabetologia. 2011; 54: 1819-23.
Böhme I, gravor J, Walther C, Mörl K, Beck-Sickinger AG. Interiorizarea receptorului indus de agonist al subtipurilor de receptor neuropeptidic Y depinde de a treia buclă intracelulară și de capătul C-terminal. Semnal celular. 2008; 20: 1740-9.
Walther C, Nagel S, Gimenez LE, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Interiorizarea și reciclarea indusă de ligand a receptorului uman neuropeptidic Y2 este reglementată de coada sa carboxil-terminală. J Biol Chem.2010; 285: 41578-90.
Khan IU, Zwanziger D, Böhme I, Javed M, Naseer H, Hyder SW, Beck-Sickinger AG. Diagnosticul cancerului de sân prin analogi neuropeptidici Y: de la sinteză până la aplicare clinică. Angew Chem Int Ed Engl.2010; 49: 1155-8.
Keller M, Pop N, Hutzler C, Beck-Sickinger AG, Bernhardt G, Buschauer A. Guanidină-acilguanidină abordare bioizosterică în proiectarea radioliganzilor: sinteza unei N (G) -propionilargininamide marcate cu tritiu ([3H] -UR-MK114) ca un antagonist al receptorului YY1 neuropeptidic puternic și selectiv. J Med Chem.2008; 51: 8168-72.
Lindner D, van Dieck J, Merten N, Mörl K, Günther R, Hofmann HJ, Beck-Sickinger AG. Receptorii GPC și nu liganzii decid modul de legare în sistemul multireceptor/multiligand neuropeptidic Y. Biochimie. 2008; 47: 5905-14.
Merten N, Lindner D, Rabe N, Römpler H, Mörl K, Schöneberg T, Beck-Sickinger AG. Andocare specifică subtipului receptorului Asp6.59 cu reziduuri de arginină C-terminale în liganzii receptorului Y. J Biol Chem.2007; 282: 7543-51.
Dinger MC, Bader JE, Kobor AD, Kretzschmar AK, Beck-Sickinger AG. Homodimerizarea receptorilor neuropeptidici y investigați prin transfer de energie prin rezonanță de fluorescență în celulele vii. J Biol Chem.2003; 278: 10562-71.