Analiza fenotipului și asociațiile genotip-fenotip la 83 de pacienți cu sindrom FOXG1 - PDF gratuit
De la Clinica de Medicină Pediatrică și a Adolescenților (Prof. Dr. med. Gärtner) al Facultății de Medicină a Universității din Göttingen Analiza fenotipului și asociațiile genotip-fenotip la 83 de pacienți cu sindrom FOXG1 DISERTARE INAUGURALĂ pentru a obține titlul de doctor al Facultății de Medicină din Georg-August-Universität zu Göttingen prezentat de Kim Sarah Plümacher de la Haan Göttingen 2018
Decan: Speaker Co-Speaker: Al treilea Speaker: Prof. Dr. rer. nat. H.K. Kroemer Prof. Dr. med. Knut Brockmann Prof. Dr. med. Peter Burfeind Prof. Dr. med. Margarete Schön Data examenului oral: 22 mai 2019
Prin prezenta declar că am pregătit disertația cu titlul Analiză fenotip și asociații genotip-fenotip la 83 de pacienți cu sindrom FOXG1 și că nu am folosit alte surse sau ajutoare decât cele indicate de mine. Göttingen, (semnătura)
Cuprins I Cuprins Lista figurilor. III Lista tabelelor. IV Lista abrevierilor. IV 1 Introducere. 1 1.1 Sindromul Rett. 1 1.1.1 Clinică. 1 1.1.2 Genetica. 4 1.1.3 Variante atipice ale sindromului Rett. 5 1.2 Sindromul FOXG-1. 7 1.2.1 Context. 7 1.2.2 Clinică. 8 1.2.3 Neuroradiologie. 10 1.2.4 Funcția și genetica. 10 1.2.5 Structura moleculară. 12 1.3 Obiectiv. 14 2 Material și metode. 15 2.1 Prezentare generală a studiului. 15 2.2 Recrutarea pacienților. 15 2.2.1 ESNEK și parteneri de cooperare. 16 2.2.2 Pacienți din literatura de specialitate. 18 2.3 Colectarea datelor clinice, neurologice și genetice ale pacienților. 18 2.3.1 Prezentarea caracteristicilor pacientului. 19 2.3.2 Analiza genetică. 21 2.3.3 Scara punctelor de severitate a sindromului FOXG1. 23 2.4 Analiza statistică. 26 3 rezultate. 28 3.1 Analiza fenotipului clinic și neuroradiologic. 28 3.1.1 Dezvoltare somatică. 28 3.1.2 Abilități motorii. 29 3.1.3 Limbă. 29 3.1.4 Comportament social. 29 3.1.5 Simptome gastrointestinale și alte simptome. 29 3.1.6 Simptome neurologice. 30 3.1.7 Constatări ale tomografiei MR craniene. 30
Cuprins II 3.1.8 Dismorfism facial. 31 3.2 Analiza genotipului. 34 3.3 Asocieri genotip-fenotip. 35 3.4 Clasificarea severității utilizând scorul de severitate clinic FOXG1. 41 3.4.1 Comparația clasificării severității între grupurile de pacienți nou recrutați și pacienți deja publicați. 41 3.4.2 Compararea gradului de severitate între grupurile genetice. 42 4 Discuție. 44 4.1 Dezvoltare somatică. 44 4.2 Dezvoltarea motorului și a limbajului. 44 4.3 Comportament social. 45 4.4 Simptome gastrointestinale și alte simptome. 45 4.5 Simptome neurologice. 45 4.6 Simptome neuroradiologice. 46 4.7 Analiza genotip-fenotip. 46 4.8 Diferențe între pacienții nou recrutați și pacienții deja publicați. 47 4.9 Funcția FOXG1. 48 4.10 Outlook. 48 5 Rezumat. 50 6 Anexă. 52 6.1 Date despre pacienți. 52 6.2 Calcule ale scorului de severitate. 68 6.3 Scrisoare de informare și consimțământul pentru participarea la studiu. 69 6.4 Declarație de consimțământ pentru publicarea fotografiilor. 72 7 Bibliografie. 74
Lista figurilor III Lista figurilor Figura 1: Reprezentarea schematică a FOXG1 (Flindt 2011). 13 Figura 2: Schema procedurii metodologice pentru studierea bolilor neurologice rare în copilărie (ESNEK) (modificată din Schröder și Brockmann 2015). 17 Figura 3: Trăsături faciale ale pacienților cu variante FOXG1 fără anumite dismorfisme consistente. 31 Figura 4: Localizarea modificărilor genei în gena FOXG1 (Mitter și colab. 2017). 35 Figura 5: Analiza genotip-fenotip: diferențe semnificative între grupurile genetice. 40 Figura 6: Analiza genotip-fenotip: semnificație la limită. 41 Figura 7: Rezultatele analizei de severitate. 43
Lista tabelelor IV Lista tabelelor Tabelul 1: Criteriile de diagnostic ale sindromului Rett (bazat pe Nuel și colab. 2010). 1 Tabelul 2: Laboratoare genetice externe. 22 Tabelul 3: Gruparea în funcție de varianta genică. 23 Tabelul 4: Clasificarea severității. 25 Tabelul 5: Evaluarea fenotipului. 32 Tabelul 6: Analiza genotip-fenotip. 37 Tabelul 7: Scorul de severitate: comparația celor recent recrutați vs. pacienți publicați. 42 Tabelul 8: Date despre pacienți (date generale, variante FOXG1). 52 Tabelul 9: Date despre pacienți (dezvoltare somatică). 55 Tabelul 10: Date despre pacienți (motricitate, limbaj). 58 Tabelul 11: Date despre pacienți (comportament social, simptome gastrointestinale și scheletice). 60 Tabelul 12: Date despre pacienți (simptome neurologice). 63 Tabelul 13: Date despre pacienți (simptome neurologice, modificări ale CMRT). 66 Tabelul 14: Analiza severității. 68
Lista abrevierilor V Lista abrevierilor BF-1 factor cerebral 1 IMC cmrt ESNEK FHD FOX GBD h IQ JBD n.a. NGS SDS SPZ ZNS z.t. indice de masă corporală imagistică prin rezonanță magnetică craniană Studiul bolilor neurologice rare în copilărie Domeniul Forkhead Caseta Forkhead Domeniul de legare Groucho Oră Interquartile Domeniul de legare JARID1 nu este disponibil Secvențierea generației următoare Scorul deviației standard Centrul pediatric social sistemul nervos central parțial
2 Materialul și metodele 24 au fost evaluate, categoriile cu mai multe caracteristici individuale au avut o influență mai puternică asupra scorului (de exemplu, proprietăți neurologice). Pentru analiza genotip-fenotip, valorile medii ale valorilor scalei de severitate ale grupurilor genetice individuale au fost comparate între ele (3.4.2). În plus, prin intermediul calculelor valorii medii, severitatea pacienților nou-recrutați ar putea fi comparată cu severitatea pacienților pentru care au fost deja publicate publicații (3.4.1).
2 Material și metode 25 Tabelul 4: Clasificarea severității 0 puncte 1 punct 2 puncte Dezvoltare somatică Lungimea actuală a corpului -2 până la 2 SDS 1 an) Fără sprijin Cu sprijin Nu este posibil Mers (la> 2 ani) Fără sprijin Cu suport Nu este posibil Utilizarea funcțională a mâinilor Limbaj expresiv (dacă> 1 an) Comportament social Da Da Nu Nu Interacțiune socială Da Nu Contact cu ochii Da Mic Nu Nu Mod de somn anormal Nu Da Simptome neurologice și alte simptome Epilepsie Nu Da Spasticitate Nu Da Mișcări stereotipe Nu Da Dischinezie Nu Da Dificultăți de alimentație Nu Da Cifoză/Scolioză Nu da cmrt modifică corpul calos hipoplasie/agenezie anomalii ale substanței albe nu nu da da displazie corticală nu da Scor minim 0, maxim 40 IMC: indicele de masă corporală, SDS: Scorul deviației standard
2 Material și metode 27 de proprietăți neurologice, precum și modificări cmrt efectuate. Pentru aceasta a fost utilizată metoda multivariate a sumelor de rang LNPT (Malzahn și colab. 2010). LNPT a testat dacă a existat un efect general consistent al grupurilor genetice asupra valorilor caracteristice în cadrul uneia dintre cele cinci categorii. Caracteristicile tuturor caracteristicilor unei categorii au fost analizate împreună. Statistica testului LNPT a fost similară cu o ANOVA heteroscedastică unidirecțională pentru măsurători repetate. Factorul de influență în acest caz a fost grupul genetic. Rezultatele examinate au fost apariția caracteristicilor bolii sau abateri de la normă. Aceste variabile țintă au fost incluse în calculul statisticilor testului ca date de sumă de rang multivariat. LNPT a permis și a luat în considerare orice corelație multivariată și a inclus toți pacienții pentru care datele despre fenotip erau disponibile. Pacienții cu informații incomplete au fost de asemenea analizați fără a face presupuneri cu privire la valorile lipsă. LNPT a necesitat cel puțin zece înregistrări ale pacienților pentru fiecare caracteristică pe categorie pentru a fi evaluată. Prin urmare, grupul cu cei mai mulți pacienți (grupul 1) a fost testat într-o comparație în două grupuri cu celelalte patru grupuri genetice.
3 Rezultate 3.1.8 31 Dismorfism facial În ceea ce privește morfologia facială a pacienților cu FOXG1, nu au fost găsite trăsături consistente care ar putea fi descrise ca fiind caracteristice acestui tablou clinic. Figura 3 prezintă o selecție de fotografii clinice ale pacienților nou recrutați cu varianta FOXG1. Figura 3: Trăsături faciale ale pacienților cu variante FOXG1 fără anumite dismorfisme consistente
3 Rezultate 32 Tabelul 5: Evaluarea fenotipului Pacienți noi Pacienți publicați Toți pacienții Nou vs. pacienți publicați valoare fenotip n valoare n valoare n valoare p o vârstă la ultima examinare (luni) x/x 66/47 30 128/97 51 105/78 81 0,0006 SDS 51 94 86 dezvoltare somatică (abatere de la valorile normale) lungimea nașterii t (p.q86 *) (Tabelul 8). Toate celelalte modificări genetice au fost cazuri izolate sau au avut loc de două ori în cadrul unei familii. La 65 de pacienți din 63 de familii s-ar putea asigura că acestea sunt variante de novo. Un mozaic matern a fost găsit într-o familie cu trei copii afectați de sindromul FOXG1. Mai mult, au fost presupuse mozaicuri parentale pentru șapte copii din patru familii. În opt cazuri, nu au fost disponibile date privind segregarea modificării genetice (Tabelul 8).
3 Rezultate 37 Tabelul 6: Analiza genotip-fenotip IMC: indicele de masă corporală, IQ: intervalul interquartilei, KU: circumferința capului, p-multivariat: valoarea p a unui test comun cu diferite valori măsurate, p-univariat: valoarea p a testului unui individ Valoare măsurată, SDS: deviație standard
3 Rezultate 38 Continuarea tabelului 6: Analiza genotip-fenotip IMC: indicele de masă corporală, IQ: intervalul interquartil, KU: circumferința capului, p-multivariat: valoarea p a unui test comun cu diferite valori măsurate, p-univariant: valoarea p a unui test al unui valoare măsurată individuală, SDS: deviație standard
3 Rezultate 39 Continuarea tabelului 6: Analiza genotip-fenotip IMC: indicele de masă corporală, IQ: intervalul interquartil, KU: circumferința capului, p-multivariat: valoarea p a unui test comun cu diferite valori măsurate, p-univariat: valoarea p a unui test al unui valoare măsurată individuală, SDS: deviație standard