Androgeni, hematopoieză și imunitate - Androgeni și hematopoieză Urofrance
Rolul stimulator al androgenilor asupra eritropoiezei este cunoscut de mai bine de 50 de ani [47]. Bărbații au mai multe globule roșii decât femeile [20].
Hematopoieza este un fenomen care începe foarte devreme, încă din a treia săptămână, în timpul embriogenezei [35]. Prima fază, „primitivă”, constă într-o diferențiere directă a eritrocitelor din vasele membranei viteline extraembrionare. În a doua lună, eritropoieza devine hepatică și apoi se localizează în măduva osoasă începând cu luna a cincea. Eritropoieza are loc mai întâi prin implicarea celulelor stem pluripotente în linia eritroidă și apoi prin trecerea prin etape ale progenitorilor eritroizi precoce, „Unitatea de formare a exploziei” (BFU-E) încă aproape de celulele stem multipotente, ale progenitorilor târzii, „Unitatea de formare a coloniei” (CFU-E), apoi a precursorilor medulari, eritroblastele. În fiecare etapă și până la cel al eritroblastului policromatofil, numărul de celule crește prin divizare. După stadiul de eritroblast policromatofil, celulele nu se mai divid, ci suferă o maturare foarte specializată, cu sinteză a hemoglobinei și expulzarea treptată a nucleului pentru a da naștere la reticulocite (forme tinere de celule roșii din sânge) și eritrocite sau globule roșii din sânge.
I. Receptor androgen și celule hematopoietice
Din punct de vedere istoric, androgenii au fost primele medicamente eficiente în creșterea hematopoiezei, cu rezultate în primul rând în linia eritroblastelor. Este probabil ca o parte din efectele androgenilor asupra eritropoiezei să apară de fapt din creșterea producției de eritropoietină în rinichi, dar efectele androgenilor asupra eritropoiezei depind de metabolitul implicat. Metaboliții 5b (5b-DHT și etiocolanolonă) acționează direct asupra celulei stem (și progenitori eritroizi) în timp ce metaboliții 5a (5a-DHT) acționează în principal prin creșterea nivelurilor de EPO [3, 4, 30]. În acord cu aceste date, s-a arătat că receptorul androgenului (RA) (receptor pentru metaboliții a) nu este detectat în celulele roșii din sânge sau în precursorii eritroizi nucleați [27] în timp ce receptorul pentru metaboliții b este prezent pe precursorii eritroizi [3, 10]. Testosteronul stimulează și încorporarea fierului în celulele roșii din sânge [29].
Efectele androgenilor nu se limitează la descendența eritroidiană. Expresia RA a fost detectată pe celulele stem CD34 + [25]. RA este prezentă și pe celulele liniei granulare, în afară de eozinofile [27]. Este discutată natura directă (acțiunea asupra precursorilor granulari) sau indirectă (producția crescută a factorilor de creștere) a acțiunii androgenilor asupra granulopoiezei, dar efectele lor, deși modeste, sunt dovedite. De exemplu, pacienții tratați cu androgeni pentru anemie aplastică văd că numărul lor de granulocite crește destul de paralel cu nivelul de hemoglobină [3]. De asemenea, androgenii ar putea fi utilizați pentru a facilita colectarea granulocitelor [28]. Efectele androgenilor asupra granulopoiezei sunt totuși mult mai modeste decât cele ale factorilor de creștere hematopoietici (GM-CSF, G-CSF, Stem Cell Factor de exemplu) și, prin urmare, au un rol redus în terapia hematologică.
Expresia RA asupra megacariocitelor sugerează un efect al androgenilor pe această linie. Într-adevăr, androgenii accelerează recuperarea trombocitelor atât la șoareci, cât și la modele umane de chimioterapie [21].
În ceea ce privește sistemul imunitar, s-a observat că un procent semnificativ de bărbați cu hipogonadism au manifestat și patologii autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă. Acești pacienți prezintă o creștere a limfocitelor CD4 + [3]. La șoareci, absența androgenilor are ca rezultat o creștere a limfocitelor B, datorată cel puțin parțial unei receptivități crescute la IL-7 a progenitorilor limfoizi B [16]. RA este absentă în limfocitele T mature, dar este prezentă în timocite [33, 34]. Deși datele relativ vechi arată efectele „directe” ale androgenilor asupra funcțiilor limfocitelor T (producția de IL-4, IL-5 și interferon g în special), se pare că majoritatea efectelor sunt mai puțin in vivo fie pentru a se raporta la etapele Dezvoltarea limfocitelor T și B, mai degrabă decât efectul direct asupra celulelor sanguine periferice mature [33]. De asemenea, este probabil ca efectele androgenilor asupra dezvoltărilor T și B să depindă în mare măsură de modularea proprietăților stromelor timice și medulare [33].
II. Efectele hematologice ale terapiei cu androgeni
Ca indicație, trebuie remarcat în cele din urmă faptul că androgenii cresc nivelul de 2,3-difosfoglicerat din sânge [36]. Această creștere scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen și, prin urmare, promovează o mai bună oxigenare a țesuturilor, chiar și la un nivel constant de hemoglobină.
Din punct de vedere imunologic, terapia de substituție cu androgeni face adesea posibilă creșterea numărului de limfocite T CD8 + [11] și poate, în anumite cazuri, să scadă intensitatea manifestărilor autoimune des întâlnite în contextul hipogonadismului [6].
III. In practica
Androgenii joacă un rol în hematopoieza fiziologică, dar deficitul de androgeni modifică caracteristicile numărului de sânge foarte modest. În special, pacienții cu hipogonadism de lungă durată au un număr de hematocrit și hemoglobină care sunt de fapt mai mult la limita inferioară a normalului decât scăzut semnificativ. Terapia de substituție cu androgeni îi beneficiază în principal de efectele metabolice (pofta de mâncare, masa musculară), în timp ce efectele asupra hematopoiezei, deși reale, nu sunt majore. Tratamentele cu androgeni nu mai sunt tratamentul de elecție pentru refacerea eritropoiezei. Eritropoietina recombinantă s-a dovedit a fi eficientă într-un număr mare de cazuri în restabilirea nivelurilor normale de hemoglobină cu de obicei foarte puține efecte secundare.
Utilizarea androgenilor ca parte a terapiei de substituție pentru hipogonadism este responsabilă doar de puține efecte hematologice la subiecții tineri, chiar și atunci când se utilizează doze supra-fiziologice [5]. La persoanele în vârstă, în special în contextul DALA, riscul de policitemie este mai mare [9, 15, 18, 24, 26, 32, 38, 41, 43] și necesită o monitorizare specială. Un risc cerebrovascular crescut a fost raportat la bărbații vârstnici tratați pentru hipogonadism primar care au dezvoltat hematocrit> 50% [26]. În cele din urmă, relația pozitivă dintre hematocrit și bolile cardiovasculare și mortalitate a fost demonstrată [7, 8, 42]. Prin urmare, problema supravegherii hematologice trebuie ridicată: