Antidepresive Efecte neașteptate ale terapiei
Eckert, Nadine
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sunt cele mai frecvent prescrise antidepresive. Se consideră că au puține efecte secundare și sunt bine tolerate. Cu toate acestea, se știe relativ puțin despre efectele pe termen lung și efectele secundare ale acestor substanțe, deși acestea sunt disponibile de atât de mult timp.
Literatura mai recentă raportează atât efecte suplimentare pozitive ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), de exemplu un potențial efect anti-demență, cât și posibile efecte negative, cum ar fi creșterea mortalității la pacienții cu tumori tratați cu ISRS. La congresul din acest an al Societății Germane pentru Psihiatrie și Psihoterapie, Psihosomatică și Neurologie (DGPPN) de la Berlin, un simpozion a fost dedicat efectelor ISRS care depășesc eficacitatea antidepresivă - care uneori poate deranja pacienții și practicienii, dar uneori poate trezi și noi speranțe.
Dr. rer. nat. Claudia Bartels de la Clinica de Psihiatrie și Psihoterapie de la Centrul Medical Universitar din Göttingen a declarat că ISRS ar putea fi de folos în tratamentul demenței. Este bine cunoscut faptul că sunt necesare urgent opțiuni de terapie eficiente pentru acest tablou clinic. Deja astăzi, aproape 50 de milioane de oameni din întreaga lume trăiesc cu demență, a reamintit psihologul, până în 2050 se așteaptă ca acest număr să crească la peste 100 de milioane (1). Studiile arată că depresia este asociată cu o dublare a riscului de demență (2). Asocierea dintre depresia în vârstă și demență este deosebit de pronunțată (3).
Depresia ca factor de risc
Cum este legată exact demența și depresia este încă neclar, a explicat Bartels. Este într-adevăr depresia un factor de risc independent, a cărui modificare ar putea avea un efect pozitiv asupra dezvoltării demenței sau există pur și simplu factori de risc comuni? Este depresia un fel de formă prodromală de demență sau o coincidență complet independentă?
S-a dovedit că ISRS au, de asemenea, un efect antidepresiv la pacienții vârstnici. „În ceea ce privește efectul ISRS în patologia amiloidă sau demența (Alzheimer), există diferite rezultate pozitive din studiile pe animale și preclinice, în timp ce testele clinice și studiile de registru, pe de altă parte, oferă rezultate contradictorii”, a spus Bartels (4-9).
Cu toate acestea, potrivit psihologului, doar probele mici au fost deseori examinate și doar câteva studii au fost prospective. În plus, tratamentul SSRI, care de obicei a durat doar câteva săptămâni, a fost început doar când demența era deja evidentă. Și, potrivit lui Bartels, doar Mini Mini Mental State Test (MMST) a fost folosit pentru a evalua rezultatul cognitiv.
Ar putea reutilizarea medicamentelor - așa cum se știe și din statine și AINS - să fie în continuare o alternativă atractivă în absența terapiei cauzale, care modifică boala? Efectul ar avea o mare relevanță clinică: până în prezent, nu există o prevenire primară a demenței, dar prevenirea secundară, o întârziere în evoluția bolii, este de părere că Bartels este foarte posibil. Încă din 1987, un studiu a arătat că, dacă debutul demenței ar putea fi întârziat cu 5 ani, prevalența ar fi redusă la jumătate (10). Abordările preventive secundare ar putea începe în stadiul afectării cognitive ușoare (MCI). 20% dintre cei peste 60 de ani sunt afectați de MCI și 40% dintre ei dezvoltă demență în termen de 3-10 ani (11).
Aceasta este o fereastră de timp bună pentru o intervenție, deci Bartels. Împreună cu colegii ei, a examinat, prin urmare, într-o cohortă a Inițiativei de Neuroimagerie a Bolii Alzheimer, cum influențează ISRS conversia MCI în demență la persoanele cu antecedente de depresie (12). "Am reușit să arătăm că ISRS sunt asociate cu un curs întârziat al bolii; cei tratați cu ISRS au dezvoltat demență mai târziu", a spus Bartels.
Sursa datelor a fost un studiu observațional prospectiv, multicentric, care a început în 2004 și a inclus peste 1.500 de participanți - controale sănătoase, persoane cu MCI și persoane cu boală Alzheimer timpurie. A fost examinat cursul markerilor cognitivi, clinici, imagistici, biochimici și genetici. Scopul a fost detectarea timpurie a bolii Alzheimer și dezvoltarea markerilor biologici.
Cu toate acestea, numărul participanților eligibili pentru studiul SSRI a fost destul de modest: un număr total de 67 de participanți cu antecedente de depresie au primit tratament SSRI, 38 dintre ei tratament pe termen lung timp de cel puțin 4 ani.
Întârziere în demență
La pacienții cu MCI cu antecedente de depresie care au fost tratați cu SSRI de mai mult de 4 ani, demența s-a manifestat în medie cu 3 ani mai târziu decât la participanții cu antecedente de depresie care au fost tratați cu un alt antidepresiv sau deloc fusese tratat. Acest lucru a fost valabil și în comparație cu pacienții cu MCI fără antecedente de depresie. Utilizarea pe termen lung a ISRS ar putea întârzia tranziția de la MCI la demența Alzheimer, a spus Bartels, dar acest lucru ar trebui acum validat într-un studiu clinic prospectiv pe termen lung.
Ea a subliniat că antecedentele de depresie sau terapie antidepresivă nu au avut niciun efect asupra biomarkerilor LCR, cum ar fi beta amiloid sau tau. Cu toate acestea, potrivit lui Bartels, ar putea fi cu ușurință că alte metode de examinare sunt pur și simplu necesare pentru o detectare corespunzătoare, un PET amiloid sau măsurători ale cursului în lichidul cefalorahidian. Asocierea se poate baza și pe un alt mecanism.
Aproximativ 50-70% dintre persoanele cu depresie suferă de disfuncții sexuale (sub ISRS sau din cauza depresiei oricum) (13). „Dar trebuie să întrebați pacientul în mod specific despre asta, foarte puțini spun asta de unul singur”, a spus prof. med. Tillman Krьger de la Clinica de Psihiatrie, Psihiatrie Socială și Psihoterapie de la Școala de Medicină din Hanovra.
Sistemul serotoninergic este responsabil pentru starea de spirit, cunoașterea, controlul impulsurilor și inhibarea predominant sexuală. Dintre toți receptorii cunoscuți din sistemul serotoninergic, numai receptorul 5-HT1A are un efect de stimulare sexuală (14). O privire asupra corelaților neuronali ai disfuncției sexuale în imagistica RMN arată de ce SSRI sunt o piedică pentru funcția sexuală. După administrarea paroxetinei, activitatea neuronală din creier nu mai reacționează la fel de puternic la stimulii sexuali - acest lucru poate fi văzut într-un răspuns BOLD redus (15). În plus, activitatea dopaminergică din nucleul accumbens este redusă (16).
Antidepresivele pot avea atât efecte pe termen scurt, cât și pe termen lung asupra funcției sexuale, potrivit lui Krьger. O creștere a tonusului serotoninergic în decalajul sinaptic duce adesea la inhibarea sexuală, care este mediată în principal prin receptorii 5HT1B, 5HT1C și 5HT2C. Ca urmare, disfuncția sexuală apare în timpul tratamentului.
Disfuncție sexuală persistentă
Disfuncția sexuală post-SSRI (PSSD) - care apare predominant la bărbați - este atunci când o disfuncție sexuală care a apărut în timpul tratamentului persistă după ce tratamentul a fost întrerupt. Un sondaj într-un forum pe internet dedicat subiectului PSSD cu 532 de participanți a arătat un posibil PSSD la 183 de participanți și un PSSD foarte probabil la 23 de participanți, dintre care doar 20% erau femei (17). În iunie 2019, EMA a recunoscut disfuncția sexuală persistentă după terapia SSRI și SNRI; unele SSRI au acum o etichetă de avertizare (18).
La femei, tulburarea de excitare genitală persistentă (PGAD) poate apărea în cazuri rare, ale căror etiopatologie și caracteristici clinice sunt până acum puțin cunoscute, a raportat Krьger (a se vedea caseta [19]). Concluzia sa: Singura creștere a tonusului serotoninergic diminuează emoțiile negative - dar și pozitive - și, de asemenea, libidoul și alte funcții sexuale. Prin urmare, pacienții trebuie informați cu privire la posibila afectare de durată a sexualității chiar și după terminarea tratamentului cu ISRS.
Krьger i-a încurajat pe psihiatri să se gândească la prescrierea unui inhibitor PDE-5 pentru bărbații cu disfuncție sexuală indusă de SSRI: „Psihiatrii ar trebui să câștige cu siguranță experiență în acest sens.” Cu toate acestea, partenerul trebuie întotdeauna inclus, a subliniat el.
În plus față de demență și disfuncție sexuală, studiile indică faptul că ISRS pot afecta și metabolismul osos. „Persoanele cu depresie prezintă o îmbătrânire a sistemului osos cu 5-10 ani”, relatează prof. Dr. med. Ulrich Schweiger de la Clinica de Psihiatrie și Psihoterapie de la Universitatea de Medicină din Lьbeck. O meta-analiză arată că depresia este asociată cu o densitate osoasă semnificativ redusă în coloana lombară, femur și șold (18).
Există multe mecanisme posibile care stau la baza: dereglarea sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian cu hipercortizolism, dereglarea sistemului hipotalamo-hipofizo-gonadal cu concentrații scăzute de testosteron sau estrogen, activarea sistemului imunitar cu concentrații crescute de IL-1, IL-6, TNF-alfa, CRP și MCP-1, modificări de comportament cu activitate fizică redusă și consum crescut de alcool, nicotină și alte substanțe - sau efectele antidepresivelor.
Studiile pe animale arată, de exemplu, că sertralina împiedică vindecarea defectelor osoase în zona dentară (21). Pe termen scurt, fluoxetina are efecte antiresorptive prin împiedicarea diferențierii osteoclastelor. Pe termen lung, există o creștere a tonusului simpatic legată de serotonină, care crește resorbția osoasă și duce la un efect net al formării osoase afectate și la creșterea pierderii osoase (22). Există puține studii privind ISRS și densitatea osoasă la om, iar acestea puține nu arată nicio influență a antidepresivelor (23). Un studiu de prevalență bazat pe populație din Danemarca a arătat, totuși, că terapia cu ISRS este asociată cu un risc crescut de fracturi (24).
Pe scurt, potrivit lui Schweiger, se poate spune că depresia este asociată cu o densitate osoasă mai mică. În studiile pe animale, antidepresivele ar avea o influență nefavorabilă asupra metabolismului osos. La om, acestea sunt asociate cu o rată crescută de fracturi. O influență a antidepresivelor asupra densității osoase la om nu este sigură.
Efectul terapiei cu ISRS la pacienții cu cancer ridică, de asemenea, întrebări. Nevoia este acolo: Prof. Dr. med. Kai Kahl de la Clinica de Psihiatrie, Psihiatrie Socială și Psihoterapie de la Școala de Medicină din Hanovra a raportat că 15-25% dintre pacienții cu tumori sufereau de depresie majoră. Se știe că terapia psihofarmacologică este eficientă la pacienții cu cancer. Ghidul S3 privind depresia recomandă oferirea farmacoterapiei cu un antidepresiv, în special un ISRS, pentru comorbiditățile tulburărilor depresive moderate până la severe și a bolilor tumorale (25).
Dar: Majoritatea substanțelor nu sunt testate pentru cancerigenitate în studiile de aprobare. „Testul de mutagenitate nu se află în prim plan în procesul normal de aprobare”, spune Kahl.
Sistemul serotoninergic cu receptorii săi 5HT nu este doar de relevanță centrală. Multe tumori au receptori 5HT care reglează activitatea mitogenă. Serotonina modulează transducția intracelulară a semnalului. Expunerea unei linii celulare de osteosarcom la serotonină, de exemplu, a dus la activarea factorilor mitogeni după doar 10 minute (26). Un alt mecanism posibil este captarea glucozei celulare indusă de SSRI, continuă Kahl. O absorbție mai puternică de glucoză înseamnă o activitate metabolică mai bună și, prin urmare, o creștere mai rapidă a tumorii sau recidive anterioare.
Efect asupra progresiei tumorii
Diverse studii au produs rezultate îngrijorătoare: De exemplu, femeile cu cancer ovarian epitelial care au luat SSRI au progresat semnificativ mai devreme. Autorii suspectează că ISRS modifică concentrațiile de serotonină din microambientul tumorii, ceea ce duce la o proliferare crescută (27). Și într-o cohortă mare de cancer de sân, aportul de ISRS a fost asociat cu o mortalitate mai mare cu 27% a cancerului de sân (28). În propria sa lucrare, Kahl a examinat activitatea mitogenă a liniilor celulare de cancer ovarian și de sân după stimularea SSRI. Nu a existat niciun efect negativ aici: celulele carcinomului ovarian nu au proliferat semnificativ. În plus, nu a existat o creștere semnificativă a absorbției de glucoză în celulele canceroase la sân. Destul de liniștitor, a apreciat Kahl, dar acestea sunt doar rezultate preliminare, deoarece testele au avut loc doar pe celulele tumorale și nu în tumora însăși.
Când a fost întrebat dacă un pacient cu cancer de sân cu depresie trebuie tratat cu un ISRS, Kahl a răspuns afirmativ: Chiar dacă cancerul reapare, tratamentul trebuie continuat, deoarece depresia, cu posibilele sale consecințe asupra stilului de viață și aderenței, ar trebui clasificată ca fiind mult mai periculoasă decât terapia cu ISRS. Nadine Eckert
Literatură pe internet:
www.aerzteblatt.de/lit5019
sau prin cod QR.
Excitare sexuală nedorită
Tulburarea de excitare genitală persistentă (PGAD) se referă la excitarea sexuală susținută a organelor genitale și a clitorisului pe o perioadă mai lungă de timp. Afectează aproape exclusiv femeile. Un orgasm nu scade excitația. Apare indiferent de dorința sexuală reală a pacientului. Excitația sexuală persistentă este percepută ca enervantă în viața de zi cu zi și creează un nivel considerabil de suferință. Un sondaj online efectuat pe 103 de femei cu PGAD a constatat că posibilii factori declanșatori sunt stimularea sexuală, masturbarea, stresul și anxietatea. Femeile descriu senzațiile ca fiind dureroase, inclusiv disestezie și alodinie. Unii pacienți prezintă dureri la urinare, simptome asemănătoare cistitei interstițiale, sindromului picioarelor neliniștite și nevralgiei pudendale.