Antifungice sistemice pentru salvarea vieții în infecțiile fungice PTA Forum
De Brigitte M. Gensthaler / Bolile fungice din organele interne pun viața în pericol. Așa-numitele micoze sistemice afectează de obicei persoanele bolnave cu un sistem imunitar slăbit. Prin urmare, pacienții din unitățile de terapie intensivă sunt deosebit de expuși riscului. Agenții antifungici moderni acționează împotriva unui număr mare de ciuperci periculoase.
Ciupercile sunt peste tot. Toată lumea este expusă în mod constant lor. Locuiesc în sol, în apă, în deșeuri, în conducte și furtunuri de ventilație, în alimente, în intestine și, de asemenea, pe pielea oamenilor și a animalelor.
"width =" 300 "height =" 196 "/>
Micozele sistemice sunt în special temute în unitățile de terapie intensivă. Aproximativ fiecare al cincilea pacient cu otrăvire a sângelui este, de asemenea, infectat cu ciuperci.
O scurtă excursie în biologie: ciupercile au un nucleu celular delimitat, o membrană celulară și un perete celular. Nu sunt bacterii, dar nici plante, deoarece le lipsește capacitatea de fotosinteză. Prin urmare, ciupercile au nevoie de material organic pentru a trăi. Speciile individuale diferă foarte mult prin mărime și aspect: unele sunt microscopice, de exemplu ciupercile de drojdie, altele formează un corp fructifer vizibil, de exemplu ciupercile comestibile. Ciupercile joacă un rol indispensabil în producția de alimente, de exemplu pâine, bere și vin. Matrițele fac din niște brânză o delicatesă. Important pentru farmacie: mucegaiurile produc antibiotice precum penicilina.
Astăzi sunt cunoscute aproximativ 100.000 de specii de ciuperci. Majoritatea nu reprezintă o amenințare pentru oameni. Oamenii de știință estimează că speciile patogene sunt în jur de 200, ceea ce înseamnă că numai acestea pot declanșa boli (micoze). Și aceste tipuri sunt de obicei inofensive. Dar atunci când sistemul imunitar al unei persoane slăbește sau boli precum cancerul sau diabetul zaharat slăbesc corpul, ciupercile se pot răspândi pe sau în organism.
Ciupercile potențial patogene includ dermatofiții, drojdiile și mucegaiurile. Dacă infecția se limitează la piele și mucoase, experții vorbesc despre o infecție fungică superficială. Exemple sunt ciuperca piciorului și a unghiilor (tinea pedis, onicomicoza), ciuperca vaginală (candidoză vulvo-vaginală) sau aftoasa orală (candidoză orală). Cu toate acestea, în cazul în care drojdiile și mucegaiurile se răspândesc în corp și atacă sângele, organele interne sau întregul sistem de organe, este prezentă o infecție fungică invazivă sau micoză sistemică. Aceste infecții sunt mult mai rare, dar pun viața în pericol.
Cel mai adesea, tipurile de Candida din grupul de drojdii, de exemplu Candida albicans, declanșează micoze sistemice. În ultimii ani, microbiologii au identificat din ce în ce mai mult așa-numitele specii Candida non-albicane ca fiind cauza. Infecțiile cauzate de mucegai, numite Aspergillus, sunt în creștere. Infecțiile mixte cu mai multe tipuri de ciuperci, cu bacterii sau cu specii „exotice” precum fusaria sau zigomicetele sunt de asemenea în creștere. Micozele sistemice sunt numite după agentul lor cauzal, de exemplu candidoză, aspergiloză sau criptococoză. Criptococii aparțin și ciupercilor de drojdie.
Imunodeficiența deschide ușa
„Oamenii sănătoși nu primesc micoză invazivă, deoarece un sistem imunitar intact îndepărtează ciupercile”, informează Dr. Hans-Peter Lipp, farmacist șef al farmaciei de la Clinica Tübingen, în conversație cu PTA-Forum. Numai atunci când o persoană sănătoasă este expusă la concentrații foarte mari de spori fungici ar putea exista un risc. „Dar acestea sunt rarități absolute”.
Un pericol real cauzat de ciuperci nu amenință decât atunci când apărarea imună a unei persoane este puternic slăbită. „Micozele sistemice apar mai frecvent la pacienții care sunt imunosupresați sau care au suferit o intervenție chirurgicală abdominală extinsă”, spune Lipp. De exemplu, sistemul imunitar este slăbit la pacienții cu cancer de sânge (leucemie), cu o boală tumorală și la persoanele cu infecție HIV avansată și după un transplant de măduvă osoasă sau celule stem. Farmacistul menționează ventilația artificială, un cateter venos central și utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor sau a antibioticelor cu spectru larg ca factori de risc suplimentari. Diabeticii necorespunzători, pacienții cu leziuni profunde și arsuri și copiii prematuri sunt, de asemenea, expuși riscului.
Candidoza și Aspergiloza
Mai ales în unitățile de terapie intensivă, în secțiile chirurgicale și oncologice ale unei clinici, pacienții sunt mai predispuși să dezvolte micoze sistemice: conform studiilor europene, aproximativ fiecare al cincilea pacient cu intoxicație cu sânge (sepsis) într-o unitate de terapie intensivă este, de asemenea, afectat de ciuperci invazive.
"width =" 200 "height =" 373 "/>
Matrițele din genul Aspergillus și-au primit numele deoarece arată similar cu Aspergillum, bățul cu care apa sfințită este presărată în masă.
Foto: medicalpicture/Institut Kage
Acesta nu este un semn al unei igiene precare. Lipp explică de ce: „Infecțiile invazive cu Candida sunt declanșate endogen, ceea ce înseamnă că ciupercile care trăiesc în mod normal în intestine și pe membranele mucoase ale pacientului pătrund de acolo în alte părți ale corpului. Acest lucru este favorizat, de exemplu, de operații abdominale majore. Ciupercile se pot răspândi la pacienții imunocompromiși. «Agenții patogeni se instalează în ficat, rinichi și splină, oase și articulații, în creier, inimă sau în interiorul ochilor și provoacă inflamații severe în organe. Febra și semnele de sepsis însoțesc infecția care pune viața în pericol. Unul din zece pacienți cu agenți patogeni Candida în sânge moare.
Pneumonie cauzată de spori fungici
Infecțiile invazive cu Candida sunt de aproximativ șapte până la zece ori mai frecvente decât cele cu specii Aspergillus, de exemplu Aspergillus fumigatus. „Sporii Aspergillus sunt peste tot în pământ și în praf. Acestea ajung la pacient prin sisteme de ventilație inadecvate, lucrări de construcții în spital sau pantofi murdari. De aceea, plantele în ghiveci sunt tabu în camera spitalului, la fel ca și pantofii prăfuiți pentru vizitatori ”, explică Lipp. Dacă bolnavii grav inhalează sporii fungici, există riscul de pneumonie severă. „Dacă aspergilul pătrunde în creier, șansele de supraviețuire sunt slabe.” În funcție de starea imunitară, 20 până la 40% dintre cei care suferă de aspergiloză mor în ciuda tratamentului.
Criptococii pot provoca, de asemenea, pneumonie. Aceste drojdii se găsesc și în sol și mai ales în excrementele porumbeilor și provoacă, de asemenea, meningită și simptome cutanate cu vezicule.
Loveste tare si devreme
„În cazul micozei sistemice, este necesară o acțiune rapidă”, subliniază Lipp. „Motto-ul este: Lovit puternic și devreme.” Ceea ce se înțelege este terapia timpurie cu un antimicotic eficient. „Trebuie să începem cu medicamentul potrivit în primele 6 până la 24 de ore după începerea infecției. Pentru că odată ce ciupercile au ajuns în compartimentele mai adânci, mortalitatea crește considerabil. "
În practică, medicii, de aceea, oferă pacienților antimicotice „sub suspiciune” dacă pacienții cu neutropenie (prea puține neutrofile din sânge) dezvoltă o febră mare care nu poate fi redusă cu antibiotice. Riscul ca agenții patogeni să devină rezistenți este mult mai mic decât în cazul antibioticelor, explică Lipp: „Cu ciuperci, procesul de dezvoltare a rezistenței este plăcut de lent”.
O terapie "vizată" este posibilă numai atunci când agentul patogen a fost determinat în laborator. Adesea, totuși, pacienții cu risc crescut primesc un antimicotic ca măsură preventivă, de exemplu pacienții cu cancer de sânge, imunosupresionați pe termen lung, de exemplu după transplantul de măduvă osoasă sau celule stem sau cei care sunt, de asemenea, infectați cu un virus.
Cele mai importante antimicotice sunt (vezi și tabelul):
- Polienele precum amfotericina B.,
- Azoli cum ar fi posaconazol, voriconazol și fluconazol,
- Echinocandine precum caspofungin, micafungin și anidulafungin.
Agenți antifungici sistemici utilizați pentru tratarea micozelor invazive
| Polienii | Amfotericina B deoxicolat Amfotericina lipozomală B Complex lipidic amfotericină B | parenteral |
| Triazoli | Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol | parenteral, peroral parenteral, peroral parenteral, oral peroral |
| Echinocandine | Caspofungin Anidulafungin Micafungin | parenteral |
| Antimetaboliți | Flucitozina | parenteral |
Toate acestea acționează asupra învelișului exterior al ciupercii - membrana celulară subțire sau peretele celular deasupra, care susține. Din fericire, deoarece celulele umane sunt structurate diferit, medicamentele antifungice le afectează cu greu.
Amfotericina B (ca soluție cu deoxicolat) este în uz din 1959. Timp de decenii a fost singurul agent antifungic activ din punct de vedere sistemic, cu un spectru larg de activitate. Polienii atacă elementele de bază ale membranei celulare fungice, ergosterolii și fac membrana poroasă. Ca urmare, celula fungică se epuizează practic și moare.
Amfotericina B funcționează bine împotriva multor specii Candida și Aspergillus, precum și a altor ciuperci cu probleme și se administrează parenteral sub formă de infuzie de câteva ore. Polienul extrem de eficient are un dezavantaj clar: provoacă leziuni masive la rinichi. Acest lucru poate duce chiar la insuficiență renală acută, care este uneori fatală. Este posibil să aveți febră, frisoane și dureri musculare.
Amfotericina B este, de asemenea, utilizată local
Societățile medicale nu mai recomandă amfotericina B deoxicolat în ghidurile lor actuale sau o recomandă doar în ultimă instanță dacă nu există alternative. PTA și farmaciștii cunosc, de asemenea, amfotericina B pentru terapia locală, de exemplu pentru aftele orale. Când este aplicată local, molecula nu este absorbită.
Formulările lipidice cum ar fi amfotericina lipozomală B (AmBisome ®) și complexul lipidic amfotericină-B (Abelcet ®) sunt mai bine tolerate, dar sunt mai scumpe. Formularea lipozomală este aprobată pentru terapia de primă linie a infecțiilor fungice, complexul lipidic doar pentru terapia de linia a doua.
Creștere puternică în triazoli
Substanțele grupului mare de azoli inhibă biosinteza ergosterolului. Triazolii itraconazol și fluconazol sunt aprobați pentru tratamentul micozelor sistemice. În ultimii ani s-au adăugat voriconazol și posaconazol, care sunt deosebit de eficiente împotriva speciilor Aspergillus și a unor ciuperci mai rare.
"width =" 250 "height =" 210 "/>
Riscul de a dezvolta micoză sistemică este deosebit de mare la pacienții care au nevoie de ventilație artificială. Dacă contractă aspergiloză, rata mortalității este de până la 40% în ciuda terapiei.
Fluconazolul este cel mai frecvent utilizat agent antifungic pentru candidoză, deoarece are un efect puternic împotriva Candidei albicans. Cu toate acestea, unele tipuri de Candida sunt rezistente la aceasta. În plus, medicii prescriu fluconazol pacienților cu tumori - de obicei în doze mai mici - pentru a preveni candidoza în timpul chimioterapiei sau radioterapiei și pentru pacienții cu sistem imunitar slăbit. Fluconazolul este disponibil sub formă de perfuzie intravenoasă, precum și tablete sau suc. Itraconazolul este, de asemenea, utilizat pentru terapie și prevenire. Ingredientul activ este disponibil ca concentrat pentru prepararea unei soluții perfuzabile, precum și în capsule și ca soluție pentru administrare orală.
Conform ghidurilor asociațiilor profesionale, voriconazolul este medicamentul ales pentru majoritatea infecțiilor cu Aspergillus. Substanța detectează, de asemenea, agenții patogeni care au pătruns în creier (aspergiloza SNC). Voriconazolul este, de asemenea, eficient împotriva speciilor Candida și a unor ciuperci mai rare. Disfuncția hepatică și tulburările vizuale tranzitorii sunt efecte secundare frecvente. Medicul poate alege dintre trei forme de dozare: o soluție pentru perfuzie intravenoasă, comprimate filmate și suc uscat. Cu toate acestea, o problemă cu trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea perorală este nivelul puternic fluctuant al sângelui în timpul administrării orale.
Posaconazolul funcționează bine împotriva aspergilului și a unor tipuri mai rare de ciuperci, cum ar fi zigomicetele și este, în general, relativ bine tolerat.
Bine sfătuit pe azoli
Dacă un pacient trimite o rețetă pentru un medicament antifungic la farmacie, micoza sistemului nu este întotdeauna prezentă. Fluconazolul și itraconazolul sunt, de asemenea, prescrise pentru tratamentul ciupercii unghiilor (vezi interviul: Ciuperca unghiilor nu se vindecă niciodată de la sine).
„Există două indicații tipice pentru administrarea orală, care se face de obicei în ambulatoriu”, relatează farmacistul Lipp. Pe de o parte, pacienților după un transplant de celule stem li se administrează un antimicotic profilactic timp de 100 de zile pentru a preveni atacul fungic. Pe de altă parte, terapia pe bază de plante este continuată pe cale orală timp de 14 zile după o micoză sistemică tratată cu succes, pentru a suprima o apariție a infecției cât mai fiabilă posibil.
Capsulele de fluconazol pot fi înghițite întregi înainte sau cu o masă, iar capsulele de itraconazol direct după masă. Ar trebui să ia suspensia de posaconazol - dacă este posibil - în timpul sau după o masă care conține grăsimi. Deoarece posaconazolul și itraconazolul sunt bine absorbite numai atunci când valoarea pH-ului în stomac este scăzută, băuturile acide sunt ieftine de consumat și blocanții pompei de protoni trebuie evitați, dacă este posibil.
Acest lucru nu este cazul voriconazolului: deoarece consumul în același timp reduce absorbția cu aproximativ 20%, pacientul trebuie să ia medicamentul pe stomacul gol, adică cu cel puțin o oră înainte sau două ore după masă. Mai mult, PTA sau farmacistul ar trebui să recomande evitarea soarelui direct, deoarece erupțiile cutanate (fotodermatoze) pot apărea ocazional cu utilizarea pe termen lung.
O problemă cu toți triazolii: inhibă enzime importante ale citocromului P450 care sunt implicate în metabolismul multor medicamente. Acest lucru are ca rezultat numeroase interacțiuni cu alte medicamente care sunt, de asemenea, defalcate de aceste enzime. Acest lucru are consecințe pentru automedicație. „În timpul terapiei antimicotice, pacientul trebuie să evite în mod absolut utilizarea preparatelor de sunătoare și, de asemenea, să nu bea suc de grapefruit”, subliniază Lipp.
Cel mai tânăr grup de substanțe dintre antimicotice sunt echinocandinele. Substanțele caspofungin, anidulafungin și micafungin perturbă structura peretelui celular fungic; ciupercile mor sau nu mai pot crește. Deoarece celulele umane nu au perete celular, echinocandinele nu le fac rău.
Caspofungina funcționează bine împotriva infecțiilor invazive cu Candida și Aspergillus, dar nu și împotriva ciupercilor mai rare, cum ar fi criptococii. Aprobarea anidulafunginei este limitată la infecțiile cu Candida. Același lucru este valabil și pentru Micafungin, care a intrat pe piața germană abia în 2009. Societățile profesionale recomandă acum echinocandinele ca primă alegere pentru pacienții cu infecții invazive cu Candida. Fluconazolul poate fi utilizat doar ca prim remediu pentru pacienții mai puțin bolnavi.
Privire istorică asupra Aspergillus
Dacă te uiți la Aspergillus la microscop, capul său mic amintește de un cap de duș de udare din care țâșnesc picături de apă. Acest lucru a dat ciupercii numele său generic, mucegai de udare. Numele său de familie latin derivă și din apariția sa: în timpul Liturghiei catolice, apa sfințită este presărată cu o bilă de metal perforată pe un băț, așa-numitul aspergillum.
Biologul Pietro Antonio Micheli (1679-1737), care a fost primul care a descris ciuperca în 1729, a avut această asociație. Micheli este considerat tatăl micologiei. Mai întâi a lucrat ca grădinar în Grădina Botanică din Florența, mai târziu ca asistent al unui profesor de botanică. În cele din urmă, a scos o carte în care a catalogat mai mult de 1900 de specii în mare parte scăzute, inclusiv 900 de specii de ciuperci.
La începutul secolului al XIX-lea, botanicii și zoologii au observat în mod repetat „creșterea mucegaiului” în organele respiratorii ale păsărilor fără să știe ce este. În 1841, oamenii de știință francezi au făcut prima o legătură între „schimbări” în plămânii unui căprioar și ciuperci. Descrierea sa foarte scurtă și imprecisă este probabil prima documentare scrisă a aspergilozei la mamifere.
Șase ani mai târziu, studentul la medicină Theodor Sluyter (1817-1895) de la Greifswald a descris în disertație primul caz sigur de aspergiloză pulmonară la oameni. În 1856 medicul german Rudolf Virchow (1821-1902) și-a atribuit desenul genului Aspergillus. A fost probabil Aspergillus fumigatus. Virchow a făcut sugestia de a rezuma bolile de mucegai sub numele de micoze și le-a împărțit în funcție de localizarea lor pe unghii, piele sau bronhii. Termenii rezultați, cum ar fi onico și dermatomicoze, sunt încă folosiți astăzi. Virchow a scris într-o recenzie a micozelor: „În timpul cezarianei unei femei care murise de pneumonie, (medicii) au găsit ... ciuperci într-o peșteră. Pe pereții peșterii stătea o masă neagră, care consta din fire cu corpuri sferice între ele; fire individuale ieșeau din mulțime și arătau la capătul umflat un capetel care era înconjurat de celule în formă de ou ca niște frunze. "
Deoarece echinocandinele sunt extrem de eficiente și relativ bine tolerate și pot fi, de asemenea, combinate cu alte substanțe medicamentoase, ele au un loc permanent în terapia antimicotică a spitalului. Un alt punct plus: nivelurile sanguine fluctuează doar puțin. Este benefic ca doza de caspofungină să nu fie ajustată la pacienții vârstnici și la pacienții cu leziuni renale, ci la pacienții cu leziuni hepatice.
Mai mult succes prin combinație?
În ciuda terapiei intensive intensive, aspergiloza pune întotdeauna în pericol viața bolnavilor. Prin urmare, oamenii de știință investighează dacă combinația diferitelor medicamente antifungice va ajuta pacienții mai bine. "Un studiu este in curs de desfasurare cu pacientii care primesc fie voriconazol plus anidulafungin, fie doar voriconazol", raporteaza Lipp. Acest studiu va stabili cursul terapiilor viitoare. În schimb, infecțiile cu candida nu sunt combinate.
Combinația de flucitozină (5-fluorocitozină) cu amfotericina B sau un derivat azolic este deja stabilită, deoarece în caz contrar se dezvoltă rapid rezistența la flucitozină. Principala indicație este infecțiile cu criptococi. Nu s-a investigat suficient dacă combinația de azoli și poliene are avantaje.
De câțiva ani, cercetătorii lucrează la un vaccin împotriva infecțiilor fungice superficiale și invazive. Dar dacă și când o vaccinare poate fi utilizată la pacienții cu risc crescut este încă complet deschis. /