Artrita reumatoidă, metotrexatul și fibroza pulmonară: care sunt dovezile Swiss Medical Review

rezumat

Fibroza pulmonară este o manifestare extraarticulară a artritei reumatoide (RA), care apare în 20% până la 40% din cazuri. Metotrexatul (MTX) este un tratament modificator al bolii utilizat în mod obișnuit la pacienții cu RA. O asociere între utilizarea MTX și dezvoltarea fibrozei pulmonare a fost sugerată de unele studii. În plus, utilizarea cronică a MTX a fost asociată cu dezvoltarea cirozei hepatice. Un mecanism prin care MTX ar putea promova un proces de fibroză a fost sugerat în unele modele experimentale, deoarece adenozina, o moleculă cheie în acțiunea "antiinflamatoare" a MTX, pare să aibă un efect profibrotic. Cu toate acestea, în ciuda acestor elemente experimentale, studiile clinice nu au reușit să confirme rolul patogen al MTX în fibroza pulmonară, în special.

Introducere

În timp ce fibroza pulmonară este o manifestare extraarticulară clar stabilită a artritei reumatoide (RA), același lucru nu este valabil pentru asocierea sa cu metotrexat (MTX). Deși temut încă din anii 1970, acest efect secundar a interesat doar grupurile de cercetare de aproximativ 20 de ani. O mai bună înțelegere a anumitor mecanisme antiinflamatorii ale MTX a făcut posibilă dezvoltarea unor ipoteze fiziopatologice referitoare la un potențial efect profibrotic al acestui tratament. Scopul acestui articol este de a revizui descoperirile recente din datele moleculare și cercetările clinice pentru a determina dacă există sau nu o legătură între apariția fibrozei pulmonare și administrarea MTX.

Cursul clasic al bolii

Implicarea căilor respiratorii pare a fi relativ rară, cu excepția leziunilor care afectează articulația cricoarytenoidă, care este prezentă la 75% dintre pacienți, 5 dar a căror traducere clinică rămâne excepțională (schimbare a vocii, dispnee). Prezența bronșiectaziei, vizualizată prin scanare CT în 30% din cazuri, este de obicei asimptomatică. În cele din urmă, bronșiolele par relativ scutite, acestea din urmă trebuind să suporte în principal complicațiile legate de tratament sau apariția sindromului Sjögren secundar. 6

La nivelul parenchimului, nodulii reumatoizi apar în 2% până la 4% din cazuri, în funcție de studii. Acestea din urmă se găsesc mai ușor la pacienții care prezintă deja noduli subcutanati sau factori reumatoizi. Acestea sunt în general situate la periferie, pot fi simple sau multiple, milimetrice sau centimetrice. În timp ce patogeneza lor rămâne necunoscută, descrierea lor histologică se caracterizează printr-o zonă de necroză fibrinoidă centrală mărginită de celule mononucleare "palisate", ele însele înconjurate de țesut de granulare. De obicei asimptomatice și cu un prognostic bun, evoluția lor clinică este variabilă: acești noduli pot crește în dimensiune sau pot dispărea spontan atunci când alții apar în alte locuri. Prin urmare, acestea reprezintă mai mult un diagnostic decât o provocare terapeutică, forțând uneori specialistul să efectueze o biopsie pentru a exclude neoplazia precoce.

Afectarea interstițială fibroasă este o manifestare binecunoscută a bolii, descrisă din 1948. Deși patogeneza sa este încă dezbătută pe scară largă, pare să apară diferiți factori de risc, cum ar fi tutunul, sexul masculin, prezența extra-implicării. Articulații, durată și severitatea bolii. Prevalența sa fluctuează în funcție de examenul de diagnostic utilizat: între 1% și 12% cu radiografia standard (figura 1), 50% cu funcții pulmonare și mai ales capacitatea de difuzie a CO și, în cele din urmă, până la 80% cu secțiunea subțire CT la pacienții cu simptome clinice. 7 Există mai multe „modele” de boli pulmonare interstițiale, clasificate pe bază histologică, care sunt corelate cu diferite modele radiologice întâlnite la CT. Astfel, apar trei puncte principale:

• Pneumonia interstițială uzuală (UIP) este cea mai frecventă, cu combinația de reticulare subpleurală periferică fină însoțită de leziuni cu fagure de miere și bronșiectazii de tracțiune.

• Urmează pneumonii interstițiale nespecifice (NSIP), mai bine conservate arhitectural, cu imagini CT în principal în sticlă măcinată.

• În cele din urmă, pneumonie mai rară, organizată (pneumonită organizatoare) cu consolidare nodulară uneori bilaterală.

metotrexatul

Având în vedere lipsa de specificitate a acestor diferite modele radiologice, istoria anamnestică este esențială pentru stabilirea diagnosticului știind că, în mai mult de 90% din cazuri, durerea articulară precede implicarea pulmonară. Evoluția lor clinică poate varia de la o progresie lentă la o stare clinică fulminantă, dar prognosticul lor rămâne rezervat cu o rată de supraviețuire de numai 39% la cinci ani, 8 făcând implicarea pulmonară a doua cauză de deces în artrita reumatoidă după complicații infecțioase. 9

Metotrexat

Metotrexatul este o moleculă descoperită la sfârșitul anilor 1940. Aproape similară ca structură cu acidul dihidrofolic, permite, prin competiție, inhibarea dihidrofolatului reductazei, o enzimă necesară pentru sinteza de novo a bazelor purinice și pirimidinei. Prin acest mecanism, MTX blochează producția de ADN și induce apoptoza celulară care apare în timpul fazei de diviziune a ciclului celular. Dacă și-a găsit rapid locul în bolile cu o rată ridicată de replicare, cum ar fi tulburările hematologice și, mai târziu, psoriazisul pielii, abia la mijlocul anilor 1980 a fost văzută indicațiile sale extinse la artrita reumatoidă în virtutea efectului antiinflamator eficient. . A devenit, singur sau în combinație cu alte medicamente, o piatră de temelie a tratamentului actual. 11

Mecanismul său de acțiune a rămas nedeterminat pentru o lungă perioadă de timp. Ipoteza acceptată în mod obișnuit de mulți ani a fost legată de proprietățile sale antiproliferative probabile asupra celulelor imune, cum ar fi limfocitele activate. 12 Cu toate acestea, a devenit rapid clar că trebuiau implicate alte mecanisme pentru a explica efectele sale antiinflamatorii și, în cele din urmă, în anii 1990, lucrarea lui Cronstein a stabilit mecanismul de acțiune mai larg acceptat astăzi.