Boli și deficite neutre de stocare a lipidelor în ATGL (triglicerid lipază adiposă) și CGI-58ABHD5

Judith Fischer 1 *, Anne Negre-Salvayre 2 și Robert Salvayre 2 *

deficite

1 CNG, Centre National de Génotypage, 2, rue Gaston-Crémieux CP 5721, 91057 Évry Cedex, Franța
2 Inserm U466, Universitatea Paul Sabatier, IFR-31, CHU Rangueil, 1, avenue du Pr-Jean-Poulhès TSA 50032, 31059 Toulouse Cedex, Franța

În celulele eucariote, rezervele de energie sunt formate din lipide (trigliceride sau triacilgliceroli) și polizaharide (glicogen la animale și amidon la plante). La animale, trigliceridele (triesteri ai acizilor grași și glicerol) sunt principala rezervă energetică a organismului. Aceste trigliceride pot fi stocate sub formă de picături de lipide citoplasmatice (picături de lipide, alcătuit din trigliceride și esteri de colesterol) în adipocite, dar și în toate celulele corpului.

Trigliceridele citoplasmatice sunt sintetizate de fiecare celulă din acizi grași exogeni (de origine dietetică sau hepatică și transportați de lipoproteine ​​care eliberează acizi grași în timpul lipolizei lor) și endogeni (biosintetizați de celule). Această biosinteză are loc din acil-CoA și sn-glicerol-3-fosfat care dau 1,2-diacilglicerol-3-fosfat utilizat pentru sinteza fosfolipidelor și triacilglicerolilor. Aceste trigliceride stocate pot fi descompuse de diferite tipuri de lipaze care hidrolizează legăturile esterice și eliberează treptat acizi grași [1, 2]. Acestea pot fi folosite chiar de celulă, pentru producerea de energie sau pentru sinteza lipidelor membranei complexe. De asemenea, ele pot fi eliberate de celulă (este cazul țesutului adipos) și transportate de sânge (în principal de albumină) către alte celule utilizator (Figura 1).

Mai multe boli genetice rare sunt asociate cu acumulări de lipide celulare neutre (sub formă de picături de lipide citoplasmatice sau în lizozomi) [1] și se datorează fie unei deficiențe a lipazei, fie a depozitării acizilor grași în exces. (Figura 2).

Mecanisme fiziopatologice și compartimente subcelulare de acumulare a trigliceridelor (TAG). În NLSD (sus) și în deficitele de utilizare a acizilor grași mitocondriale (jos stânga), lipidele sunt localizate în picături de lipide citoplasmatice (vizibile la microscopie fluorescentă în celule NLSDM cultivate în prezența acizilor grași fluorescenți ca compartimente și în microscopie electronică de transmisie) ( sus în dreapta). În deficiențele lipazei acide (boala Wolman și CESD), trigliceridele și esterii colesterolului se acumulează în lizozomi.

Domenii funcționale ale lipazei PNPLA2/ATGL la subiecți normali și pacienți cu NLSD cu miopatie (NLSDM) [5].

Deficitul de lipază al acidului lizozomal (codificat de genă LIPA, localizat în 10q23.2-q23.3) provoacă o acumulare de trigliceride și esteri de colesterol în lizozomii țesuturilor pacienților care suferă fie de boala Wolman (OMIM 278000), o formă severă care este rapid fatală la copii, fie din CESD (boala de stocare a esterilor de colesterol) progresează mai încet și compatibil cu supraviețuirea prelungită până la vârsta adultă târzie (severitatea bolii se corelează cu severitatea deficitului funcțional al lipazei acide).

Diferite boli cu deficit mitocondrial în metabolismul acizilor grași (deficit sistemic de carnitină (gena SLC22A5, localizat la 5q31.1 - OMIM 603377 și 212140), deficit muscular de carnitină (OMIM 212160), deficit de carnitină-palmitoil transferază II (CPT2 localizat în 1p32, OMIM 600650), deficiența enzimelor pentru degradarea acizilor grași sau a lanțului respirator printre altele ...) asociază o simptomatologie musculară, neurologică ... adesea gravă și o acumulare de trigliceride citoplasmatice (dar fără ictioză).

În cele din urmă, deficitele de degradare a trigliceridelor citoplasmatice pot duce la o acumulare de trigliceride sub formă de picături de lipide: aceste boli sunt denumite boli neutre de stocare a lipidelor sau boală neutră de depozitare a lipidelor (NSLD).

NLSD este un grup de boli eterogene din punct de vedere clinic și genetic. Simptomatologia clinică include ihtioză (inconstantă), sindrom miopatic, precum și alte semne inconstante (Tabelul I). Este întotdeauna însoțită de o acumulare multisistemică (în majoritatea țesuturilor corpului) de trigliceride, în special în leucocite care conțin vacuole lipidice (anomalie Jordans) [3]. Testele biochimice (după excluderea unei deficiențe de carnitină și a unei patologii mitocondriale, cum ar fi deficitul de β-oxidare a acizilor grași cu lanț lung), arată o deficiență a catabolismului trigliceridelor citoplasmatice, ceea ce sugerează o deficiență a sistemului lipazei citoplasmatice [1].