BPOC nu doar o boală pulmonară

Klemmer, Andreas; Vogelmeier, Claus Franz

Pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) reprezintă un colectiv neomogen.În principiu, tratamentul adecvat al comorbidităților poate influența pozitiv evoluția și prognosticul celor afectați.

BPOC este una dintre bolile cronice foarte frecvente cu o prevalență crescândă. Expunerea pe termen lung la noxe inhalative (în țările industrializate în principal fum de tutun) are ca rezultat o reacție inflamatorie a căilor respiratorii, care duce la o tulburare de ventilație obstructivă care nu este complet reversibilă. În același timp, emfizemul se dezvoltă de obicei. Poate rezulta insuficiență respiratorie cu hipoxie și cu sau fără hipercapnie. În ultimii ani s-a demonstrat că evoluția bolii este foarte variabilă și că pacienții cu BPOC reprezintă un grup foarte neomogen de pacienți.

Nu în ultimul rând, o serie de boli care sunt prea des asociate cu BPOC determină în mare măsură evoluția și prognosticul bolii. Comorbiditățile cresc mortalitatea la pacienții cu BPOC și, de asemenea, duc la o rată crescută a internărilor în spital (1, 2). Acesta din urmă duce la o creștere relevantă a costurilor tratamentului (3).

Un studiu observațional amplu (2) cu 1.664 de pacienți cu BPOC și o perioadă medie de observație de 51 de luni a identificat 79 de comorbidități. În timpul observației ulterioare, au murit 671 de pacienți (aproximativ 40%). Cauza decesului ar putea fi determinată la 551 de pacienți (82 la sută): 49 la sută au murit ca urmare a unei boli respiratorii, 42 la sută o boală non-respiratorie.

Pe scurt, 15 dintre comorbiditățile observate au apărut semnificativ mai frecvent în grupul de pacienți decedați. Termenul „comorbidom” a fost inventat pentru prima dată în publicație.

Indicele COTE (CO-morbiditate TEst) a fost dezvoltat pe baza rezultatelor studiului. În combinație cu indicele BODE deja stabilit (4), mortalitatea din BPOC-
Apreciază pacientul.

Vanfleteren și colab. (5) au examinat prezența a 13 comorbidități relevante la un total de 213 pacienți cu BPOC. În aproape toate (97,7%) s-a putut găsi cel puțin o comorbiditate relevantă.

Dacă au existat mai multe comorbidități, au apărut cinci grupuri sau grupuri diferite. Pacienții cu BPOC cu:

puține comorbidități (n = 67)
boli cardiovasculare (n = 49)
Cachexia (n = 44)
boli metabolice (n = 33)
boli mintale (n = 20), cum ar fi tulburările de anxietate și depresia. În plus, a fost înregistrată o rată crescută de atacuri de cord.

Etiologia comorbidităților

Etiologia comorbidităților la pacienții cu BPOC este extrem de complexă și până acum doar parțial înțeleasă. Se poate spune doar cu certitudine că este un eveniment multifactorial. Următoarele puncte ar putea explica prevalența ridicată a altor boli la pacienții cu BPOC:

Citokinele joacă în special un rol deloc neglijabil în dezvoltarea mai multor boli (cum ar fi irosirea mușchilor, pierderea în greutate, osteoporoza, diabetul zaharat de tip II și anemia) (13-18). Este controversat dacă inflamația își are originea în principal în plămâni și apoi duce la consecințe sistemice sau dacă BPOC poate fi privită în primul rând ca o boală inflamatorie generalizată care, printre altele, duce și la manifestări pulmonare (19, 20).

Dacă s-ar considera BPOC ca o boală inflamatorie generalizată în primul rând, acest lucru ar implica faptul că focalizarea terapeutică în viitor nu va mai fi doar asupra plămânilor, ci asupra inflamației generalizate. Inhibitorul PDE4 roflumilast, unul dintre cele mai noi medicamente pentru tratamentul BPOC, începe în acest moment.

Hipoxie/hipercapnie: Mulți pacienți cu BPOC dezvoltă insuficiență respiratorie în cursul bolii lor, ceea ce duce la hipoxie cu sau fără hipercapnie. În special, o insuficiență cronică de organe poate contribui la dezvoltarea sau progresia altor boli. S-ar putea arăta, de asemenea, că hipoxia favorizează eliberarea citokinelor inflamatorii precum TNF-α și, prin urmare, poate avea și o influență asupra inflamației sistemice (21).

Terapii pentru BPOC cu influență asupra comorbidităților

Corticosteroizi: steroizii inhalatori se numără printre medicamentele de primă alegere pentru BPOC severă și foarte severă, cu exacerbări frecvente; acestea trebuie utilizate numai în combinație cu un bronhodilatator cu acțiune îndelungată. În aceste condiții, acestea conduc la o îmbunătățire a funcției pulmonare, a calității vieții și la o reducere a frecvenței de exacerbare (22). Pe de altă parte, utilizarea steroizilor inhalabili este asociată cu o rată crescută de pneumonie. (23). Unele studii observaționale sugerează că utilizarea steroizilor inhalatori la pacienții cu BPOC poate duce la o reducere semnificativă a inflamației sistemice (24).

Terapia cu steroizi sistemici este permisă numai în BPOC ca terapie pe termen scurt în contextul unei exacerbări; Terapia pe termen lung duce la o rată crescută a efectelor secundare și are, de asemenea, o influență negativă asupra multor comorbidități. Pe baza unui studiu actual, Inițiativa GOLD recomandă terapia timp de cinci zile pentru o exacerbare moderată până la severă.

Bronhodilatatoare: beta-2 mimetice și anticolinergice sunt utilizate ca bronhodilatatoare inhalative pentru terapia BPOC. Ambele grupuri de medicamente reduc dispneea, îmbunătățesc calitatea vieții, cresc rezistența (25, 26) și reduc rata de exacerbare: cu toate acestea, influența lor asupra inflamației sistemice este neclară (27, 28).

Inhibitor PDE4: Roflumilast este singurul inhibitor PDE4 disponibil în prezent care este aprobat pentru tratamentul BPOC. Acest lucru reduce semnificativ frecvența de exacerbare (29). Efectele secundare relevante includ diaree, greață, dureri abdominale și pierderea în greutate. Deoarece roflumilastul are un mod sistemic de acțiune, pot fi de așteptat efecte pozitive asupra unor comorbidități. S-ar putea arăta că la pacienții cu diabet zaharat de tip II, terapia cu roflumilast a dus la o reducere semnificativă a valorii HbA1c (30). Studii suplimentare asupra modelului animal au arătat că o inhibare a fosfodiesterazei 4 ar putea avea, de asemenea, efecte pozitive asupra comorbidităților, cum ar fi osteoporoza și atrofia musculară (31).

Teofilina: Teofilina metilxantinei este utilizată de zeci de ani pentru tratarea bolilor respiratorii obstructive. Mecanismul său de acțiune este complex; pe lângă o inhibare nespecifică a fosfodiesterazelor și un antagonism al receptorilor de adenozină, este discutată și stimularea respiratorie centrală. Are efect bronhospasmolitic și antiinflamator. S-a demonstrat că teofilina poate reduce inflamația neutrofilă a plămânilor (32); cu toate acestea, gama terapeutică îngustă și multe efecte secundare relevante au degradat teofilina la un agent terapeutic BPOC de a doua până la a treia alegere. Nu se știe încă dacă teofilina are o influență pozitivă asupra comorbidităților BPOC.

Reducerea volumului pulmonar: La pacienții cu emfizem pulmonar neomogen, suprainflația părților emfizematoase a plămânului duce la comprimarea zonelor pulmonare mai puțin supraumflate. Îndepărtarea acestor părți suprasuflate poate duce la o mai bună ventilație a părților mai puțin suflate și la economisirea activității de respirație. Cooper și colab. (33) au putut demonstra că pacienții selectați pot beneficia de această terapie. În plus față de o procedură chirurgicală, sunt disponibile și proceduri de intervenție (cum ar fi implantarea endoscopică a supapelor sau bobinelor, utilizarea spumei polimerizante sau a ablației termice).

Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că doar câțiva pacienți cu BPOC se califică pentru o reducere a volumului pulmonar, indiferent dacă este chirurgical sau intervențional; rămân o serie de complicații relevante. Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că pacienții beneficiază nu numai de sistemul respirator, ci și în ceea ce privește IMC, situația metabolică (34), rata osteoporozei, rezistența, calitatea vieții și rata de supraviețuire pe termen lung.

Terapii pentru comorbidități care afectează BPOC

Statine: HMG-CoA reductaza sunt utilizate pentru a trata numeroase boli precum dislipoproteinemia și bolile de tip arteriosclerotic (CHD, PAOD). În plus, s-a demonstrat că statinele au numeroase alte efecte antioxidante, antiinflamatorii și imunomodulatoare (36). În experimentele pe animale s-a constatat că statinele reduc dezvoltarea emfizemului indus de fumul de țigară (37). Prin urmare, este rezonabil să presupunem că statinele ar putea avea, de asemenea, un efect pozitiv asupra BPOC și comorbiditățile sale. După ce o serie de studii observaționale au sugerat că terapia cu statine la pacienții cu BPOC a redus rata de exacerbare (38-41), acest lucru nu a putut fi confirmat într-un studiu amplu randomizat, prospectiv, controlat cu placebo (STATCOPE) (42 ).

Statinele pot avea efecte pozitive asupra comorbidităților BPOC, cum ar fi diabetul, osteoporoza și cancerul pulmonar (43). Cu toate acestea, întrucât statinele au și efecte secundare relevante, în special asupra mușchilor scheletici, trebuie descurajată utilizarea necritică a statinelor la pacienții cu BPOC, având în vedere datele actuale.

Beta blocante: atât beta-blocantele neselective, cât și cele selective sunt o opțiune de terapie indispensabilă în tratamentul bolilor cardiovasculare (hipertensiune arterială, CHD, insuficiență cardiacă), dar sunt contraindicate la pacienții cu boli respiratorii obstructive, cum ar fi astmul bronșic, deoarece pot declanșa bronhospasmul.

Pentru o lungă perioadă de timp s-a contestat dacă beta-blocantele ar putea fi sau nu utilizate la pacienții cu BPOC cu comorbidități cardiace. De asemenea, nu a fost clar ce rol joacă selectivitatea beta-blocantelor. Până în prezent nu există niciun indiciu că terapia cu beta-blocante ar putea fi dăunătoare pacienților cu BPOC; Un studiu recent a putut chiar să demonstreze că pacienții cu BPOC care au fost tratați cu un beta-blocant pentru insuficiență cardiacă au beneficiat în mod clar de această terapie, indiferent de selectivitatea beta-blocantului utilizat (44).

Inhibitori ai ECA/antagoniști ai angiotensinei II: Inhibitorii ECA sau antagoniști ai angiotensinei II sunt agenți terapeutici importanți în terapia de artă. Hipertensiune arterială, CHD și insuficiență cardiacă, sunt utilizate și la pacienții cu nefropatie diabetică. La pacienții cu BPOC există dovezi că inhibitorii ECA sau antagoniștii angiotensinei II reduc rata de exacerbare și mortalitatea (38). Acest lucru s-ar putea datora faptului că angiotensina II are efecte proinflamatorii și că inhibarea acestei enzime poate avea, de asemenea, un efect pozitiv asupra BPOC (45). Pentru a face o recomandare generală pentru tratamentul pacienților cu BPOC cu inhibitori ai ECA sau antagoniști ai angiotensinei II, situația datelor este în prezent prea mică; sunt necesare studii suplimentare.

Inhibitori de agregare a trombocitelor: Inhibitori de agregare a trombocitelor, cum ar fi acidul acetilsalicilic (ASA) sau clopidogrelul sau prasugrelul, sunt utilizați într-o serie de comorbidități aterosclerotice, cum ar fi CHD sau PAOD, în special după implantarea stentului. În ultimii ani, numeroase studii au arătat unele efecte pozitive ale ASA asupra incidenței diferitelor tipuri de cancer (46).

Prin urmare, ar fi evident să investigăm efectele ASA asupra BPOC, mai ales că ASA ca inhibitor al ciclooxigenezei-1 are, de asemenea, un anumit efect antiinflamator. Interesant este faptul că datele despre acest lucru sunt rare. Un studiu realizat de Harrison și colab. (47) a reușit să arate că trombocitoza în contextul unei exacerbări a BPOC este asociată atât cu creșterea mortalității în spital, cât și cu cea a unui an. La pacienții tratați cu acid acetilsalicilic sau clopidogrel, a existat o reducere semnificativă a mortalității la un an, dar nu
Mortalitatea intrahospitalară poate fi demonstrată. Cu toate acestea, trebuie spus că doar 157 din cei 1.343 de pacienți care au participat la acest studiu de cohortă au avut trombocitoză relevantă.

Agoniști PPAR: Receptorii activați cu proliferator Peroxisom (PPAR) sunt un grup de receptori intracelulari care acționează ca factori de transcripție și controlează reglarea unui număr de gene; joacă un rol relevant în unele comorbidități ale BPOC, cum ar fi cașexia și atrofia musculară (48). Sunt, de asemenea, implicați în reglarea proceselor inflamatorii sistemice. Medicamentele care funcționează ca agoniști PPAR sunt fibratele și tiazolindinonele (de exemplu, rosiglitazona).

În prezent nu există studii care să examineze efectele agoniștilor PPAR la pacienții cu BPOC; Cu toate acestea, într-o zi în viitor, aceste medicamente ar putea fi candidați interesanți la terapia inhalativă.

Rezumat și Outlook

La pacienții cu BPOC, comorbiditățile sunt factori relevanți care reduc semnificativ calitatea vieții pacientului și prognosticul bolii și pot duce, de asemenea, la o creștere semnificativă a costurilor tratamentului.
Pacienții cu BPOC trebuie verificați în mod regulat și amănunțit pentru comorbidități.
Toate comorbiditățile cunoscute trebuie tratate în conformitate cu liniile directoare.
Conexiunile care duc la dezvoltarea comorbidităților sunt extrem de complexe și doar parțial înțelese.
Inflamația sistemică, care poate fi detectată la unii pacienți cu BPOC, poate aduce o contribuție relevantă la dezvoltarea sau progresia comorbidităților și oferă posibile puncte de plecare terapeutice. Prin urmare, este logic ca formele viitoare de terapie să înceapă în acest moment.
Obiectivele posibile ale viitoarei terapii antiinflamatorii sistemice ar putea fi inhibarea NF-κΒ sau a p38-MAPK. Ambele proteine joacă un rol esențial în procesele inflamatorii sistemice; Inhibitorii posibili sunt în prezent în curs de dezvoltare sau studii clinice pentru o serie de boli (49-51). ▄

Dr. med. Andreas Klemmer,

Prof. Dr. med. Claus Franz Vogelmeier

Clinică de medicină internă cu accent pe pneumologie, Spitalul Universitar GieЯen și Marburg, locația Marburg, membru al Centrului German pentru Cercetări Pulmonare (DZL)

Conflict de interese: o declarație de conflict de interese trebuie
Termenul editorial nu era disponibil.