Bupropion - biologie
Inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei și dopaminei
233–234 ° C (bupropion · clorhidrat) [1]
Apă: 312 mg ml −1 (clorhidrat de bupropion) [1]
Bupropion (înainte de 2000 Amfebutamonă) este un inhibitor selectiv al recaptării dopaminei și noradrenalinei (ușor și serotoninei) (NDRI). Este folosit ca antidepresiv. Raportul dintre inhibarea recaptării este de aproximativ dopamină: noradrenalină = 2: 1. Bupropionul este chiral (există în variantele de imagine oglindă) și este folosit ca racemat (amestec de ambele variante).
poveste
Aprobare ca antidepresiv
Bupropionul a fost aprobat ca antidepresiv în SUA din 1984, dar a fost retras în 1986 din cauza rapoartelor repetate de convulsii, dintre care unele au fost fatale. După studii suplimentare ulterioare, s-a constatat că convulsiile sunt un efect secundar rar și dependent de doză. Ca urmare, aprobarea din SUA a fost acordată din nou în 1989 într-o doză mai mică. În 1996, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat o formulare cu eliberare prelungită (SR, eliberare susținută) aprobat, care permite administrarea de două ori pe zi; 2003 apoi unul (XL sau XR, versiune extinsă), care permite administrarea o dată pe zi.
În Germania a fost aprobat ca antidepresiv într-o formă de preparat retardat sub denumirea Elontril® acordat la 2 aprilie 2007. Bupropionul a fost folosit off-label ca antidepresiv chiar înainte de a fi aprobat oficial.
În Elveția, ingredientul activ a fost utilizat inițial doar pentru a renunța la fumat (Zyban ® ) înregistrat. Din decembrie 2007, bupropionul este disponibil ca antidepresiv sub denumirea comercială Wellbutrin ® XR aprobat pentru 150 mg și 300 mg. A fost inclus în lista de specialități și, prin urmare, este acoperit de asigurarea de sănătate de bază. Există unul Limitatio: Tratamentul episoadelor depresive; terapia trebuie inițiată de un psihiatru sau neurolog.
sinteză
Sinteza bupropionului începe de la 3-cloropropiofenonă, care este bromurată într-un prim pas în poziția α la gruparea ceto. Apoi are loc o reacție de substituție nucleofilă cu tert-Butilamină la compusul țintă. [4] [5] Sinteza are ca rezultat racematul.
Proprietăți fizice
Bupropionul apare în două forme cristaline polimorfe. [6] Forma 1 cristalizează într-o rețea cristalină monoclinică cu grupul spațial P21/c, Forma 2 într-o rețea ortorombică cu grupul spațial Pbca. [6] Când este încălzită, forma 2 prezintă o tranziție de fază solidă enantiotropă în jurul valorii de 220 ° C și se transformă în forma 1. [6] Forma 1 se topește la 234 ° C. Forma 2 este forma termodinamic mai stabilă la temperatura camerei. Forma 1 este metastabilă și se rearanjează încet la Forma 2 doar atunci când este depozitată la temperatura camerei pentru o perioadă de un an. [6]
Proprietăți chimice
Din punct de vedere chimic, bupropionul aparține fenetilaminelor, mai precis subgrupului lor de amfetamine. Un alt subgrup al feniletilaminelor sunt catecolaminele, care includ, de exemplu, neurotransmițătorii dopamină, noradrenalină și adrenalină; bupropionul este deci strâns legat de acestea. Substanțele cu efect similar cu Radafaxin au fost dezvoltate pe baza bupropionului.
Bupropionul este un medicament chiral și este utilizat ca racemat [1: 1 amestec de (S.) Forma și (R.) -Form].
Compusul tinde să se hidrolizeze în mediu apos. Într-o primă etapă, se formează 1- (3-clorofenil) -2-hidroxi-1-propanonă, care rapid în trei reacții paralele la produsele secundare acid 3-clorobenzoic, 1- (3-clorofenil) -1-hidroxi-2-propanonă și 1- (3-clorfenil) -1,2-propanedionă a reacționat în continuare. [7]
Rata hidrolizei depinde de pH. Deși practic nu se observă hidroliză la valori de pH sub 5, hidroliza completă are loc în câteva ore într-un mediu bazic. [7] Timpul de înjumătățire plasmatică la 37 ° C este de 11,4 ore. [A 8-a]
Farmacocinetica
Bupropionul este metabolizat în ficat. Ca metaboliți activi (R.,R.) -Hidroxibupropion (1), (S.,S.) -Hidroxibupropion (2), threo-Hidrobupropion (3) și eritro-Hidrobupropion (Al 4-lea) identificat. Aceștia sunt în continuare metabolizați în metaboliți inactivi, care sunt excretați în urină. [9]
Indicații
depresie
Bupropion a fost aprobat pentru tratamentul depresiei în Germania din 2007 sub denumirea comercială „Elontril”. În Statele Unite, bupropionul este folosit ca antidepresiv de aproximativ 20 de ani. Mai multe studii au arătat că eficacitatea bupropionului este comparabilă cu eficacitatea antidepresivelor din clasa așa-numiților inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). În timp ce bupropionul este mai puțin eficient decât ISRS în depresia anxioasă, există dovezi că este mai eficient în oboseala fizică și psihologică crescută care poate fi asociată cu sindromul depresiv. În ceea ce privește răspunsul și remisiunea, funcționează mai rău decât venlafaxina în comparație. [10] Disfuncția sexuală care apare frecvent în timpul tratamentului cu multe ISRS este mai puțin frecventă cu bupropion. [11] [12] [13] [14]
În terapia de linia a doua după eșecul terapiei cu citalopram, bupropionul funcționează la fel de bine ca buspirona, venlafaxina și sertralina și duce la remisie la aproximativ un sfert dintre pacienți. [15] [11]
O publicație din New England Journal of Medicine a indicat faptul că aprobarea SUA a SR-Formulare cu eliberare susținută de bupropion (Wellbutrin® SR) ca antidepresiv s-a bazat pe trei studii de eficacitate, dintre care două s-au dovedit a fi negative de către FDA. [16]
Renuntarea la fumat
Substanța este aprobată pentru renunțarea la fumat și este disponibilă în Germania sub denumirea Zyban ®. O meta-analiză a 31 de studii a arătat că proporția pacienților cărora li s-a administrat bupropion care nu a fumat cel puțin șase luni după tratament a fost de 19%, aproape de două ori mai mare decât cea a 10,3% care au primit placebo -Tratament. În comparație directă, bupropionul este la fel de eficient ca plasturile de nicotină. Plasturile de nicotină adăugate la bupropion nu au îmbunătățit rata abstinenței. [17] Există dovezi că bupropionul este inferior vareniclinei. [18] Terapia este promițătoare doar pentru purtătorii unei anumite variante genetice din sistemul citocromului P450 care este răspândit în rândul persoanelor de origine europeană: Aproximativ 45% din totalul persoanelor de origine europeană au genotipul CYP2B6 * 6. 33% dintre purtătorii acestei variante genetice au reușit să renunțe la fumat cu bupropion (la subiecții testați cărora li s-a administrat placebo, aceasta a fost de doar 14%). Cu toate acestea, purtătorii unei alte variante genetice (genotipul CYP2B6 * 1) nu au beneficiat de bupropion. [19] [20]
Alte indicații
Bupropionul poate fi utilizat împotriva ADHD, deși substanța nu a fost aprobată și nu a fost testată pentru eficacitate și siguranță la pacienții cu vârsta sub 18 ani. [21] [22] Bupropionul poate duce la scăderea apetitului și pierderea în greutate, dar nu este aprobat în acest scop. [23] Într-un studiu de 48 de săptămâni, finanțat de producător, pacienții tratați cu bupropion au slăbit puțin mai mult (până la 5,1%) decât cei care au luat un medicament fals (placebo). Asta ar corespunde aproximativ cu efectul altora Slăbire. [24] Dacă greutatea corporală crește din nou după întrerupere - așa cum se știe din substanțe similare, cum ar fi sibutramina (Efect Jojo), nu a fost încă clarificat. [25] În studiile clinice, o combinație de preparate de bupropion și naltrexonă s-a dovedit a fi o metodă eficientă pentru pierderea în greutate a pacienților obezi. [26] Cu toate acestea, această combinație nu este încă aprobată oficial. [27]
Interacțiuni
Inhibitorii MAO nu trebuie utilizați în același timp, deoarece aceștia acționează și asupra căilor metabolice catecolaminergice. Dacă se consumă alcool în timpul tratamentului, există dovezi ale unor efecte secundare neuropsihiatrice rare. Riscul de convulsii crește odată cu utilizarea concomitentă de medicamente care scad pragul convulsivant, cum ar fi anumite antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, steroizi sistemici, chinolone și antihistaminice sedante. [22]
Efectul bupropionului asupra altor medicamente
Bupropionul și produsele sale metabolice inhibă calea metabolică CYP450-2D6 și conduc la o creștere a nivelului sanguin al tuturor triciclicelor, cu excepția doxepinei (foarte puternică: desipramină, nortriptilină, puternică: clomipramină) și a multor ISRS, tramadolul antialgic, antipsihotice precum risperidona și thioridazina cum ar fi metoprololul, antiaritmicele de clasa 1C, cum ar fi propafenona și flecainida. Nivelul citalopramului crește, de asemenea, în ciuda unei căi metabolice diferite, atunci când este luat în același timp. Efectul sedativ al diazepamului este redus. Utilizarea simultană cu plasturi de nicotină poate duce la creșterea tensiunii arteriale. [22]
Efectul altor medicamente asupra bupropionului
Bupropionul în sine este metabolizat prin intermediul citocromului P450-2B6 în metabolitul său activ hydroxybupropion. Medicamentele care afectează această cale metabolică (cum ar fi ciclofosfamida, izofosfamida, orfenadrina, ticlopidina, clopidogrelul) schimbă raportul dintre bupropion și hidroxibropion, cu un efect inexplicabil. Se recomandă precauție atunci când este utilizat concomitent cu alte medicamente, cum ar fi carbamazepina, fenitoina și acidul valproic, despre care se știe că interferează cu căile metabolice. Bupropionul trebuie utilizat cu precauție cu levodopa și amantadină, deoarece efectele secundare sunt crescute. [22]
Combinație cu alte antidepresive
Combinația de bupropion cu alte antidepresive (cu excepția citalopramului și desipraminei), benzodiazepinelor (cu excepția diazepamului) și neurolepticelor nu a fost investigată sistematic. [22] Combinațiile de bupropion cu diferite ISRS au fost efectuate numai în contextul studiilor privind efectul bupropionului asupra disfuncției sexuale cauzate de ISRS. [28] [29]
În combinație cu alte antidepresive, se spune că bupropionul compensează unele dintre efectele secundare ale acestor substanțe. Oboseala nedorită cauzată de antidepresivele sedative (de exemplu, mianserină și mirtazapină) poate fi contracarată, dacă este necesar, de efectul stimulator al bupropionului. Pentru ameliorarea simptomelor oboselii, bupropionul este luat la început, antidepresivul obositor la sfârșitul zilei. [30] [31] Antidepresivele care promovează somnul sau deprimează sexual pot, la rândul lor, contracara tulburările de somn induse de bupropion sau priapismul. Corectarea efectelor secundare ale altor antidepresive nu este o indicație aprobată pentru bupropion.
Ideea îmbunătățirii disfuncției sexuale prin tratamentul cu alte antidepresive prin adăugarea de bupropion a fost respinsă după mai multe studii clinice negative. [32] [28] [29]
Efecte secundare
Bupropionul este foarte diferit în ceea ce privește profilul său de efecte secundare față de antidepresivele utilizate în mod obișnuit, deoarece efectele secundare sunt în principal efectele secundare tipice ale psihostimulanților. Cele mai frecvente efecte secundare sunt uscăciunea gurii și insomnia, deși acestea din urmă pot fi reduse prin evitarea medicației la culcare. Alte reacții adverse pot include A. fi: dureri de cap, somnolență, pierderea poftei de mâncare, dureri articulare și musculare, tremurături, frică, dificultăți de concentrare, confuzie. În plus, bupropionul (urgența medicală) poate declanșa priapism sau poate crește tensiunea arterială și ritmul cardiac. [33] [34]
Bupropionul are un efect proconvulsiv (convulsiv). Poate provoca convulsii la persoanele care nu au antecedente anterioare, precum și scăderea pragului convulsiilor la persoanele predispuse la convulsii. În general, însă, convulsiile sunt un efect secundar rar și dependent de doză, chiar și cu acest medicament. [35] Frecvența este dată de 0,1% în doza de până la 450 mg. [22] Numai la doze peste 600 mg/zi riscul statistic de convulsii crește brusc rapid.
În cazul utilizării prelungite sau frecvente, comportamentul de dependență nu poate fi exclus. Într-un studiu realizat de Clinica Universității din Innsbruck, s-a constatat că aproximativ șase procente din toți subiecții testați au avut o senzație „ridicată” de la bupropion. Cu toate acestea, cofeina într-o cantitate care corespunde a două căni de cafea puternică a produs „efecte plăcute” și „sentimente ridicate” semnificativ mai mari decât bupropionul din grupul de fumători testați. [36]
Este necesară o precauție deosebită la pacienții predispuși la psihoză, deoarece bupropionul poate declanșa în cazuri rare o fază psihotică. Acest lucru se aplică și persoanelor maniaco-depresive, deoarece acest ingredient activ poate declanșa ceea ce este cunoscut sub numele de manie secundară. De asemenea, trebuie făcută precauție la persoanele cu anorexie nervoasă (anorexie), deoarece bupropionul poate agrava anorexia din cauza efectului secundar ocazional al pierderii în greutate.
Ca fenilalchilamină, bupropionul are structuri similare farmacologic cu amfetaminele. Este posibil ca pacienții care iau bupropion să obțină rezultate pozitive în grupul de amfetamină sau metamfetamină la un test de droguri urinare.
Spre deosebire de multe alte antidepresive - în special SSRI - bupropionul are mult mai puține efecte, dacă nu chiar deloc, limitante asupra funcției sexuale. Acest lucru a fost demonstrat în studii comparative, în special la bărbați, deoarece femeile sunt mult mai puțin predispuse la disfuncții sexuale cauzate de antidepresive. Mai exact, în studiile referitoare la venlafaxină [37], paroxetină, [38] sertralină, [39] [40] [41] escitalopram [42] și fluoxetină [43] s-a constatat că, spre deosebire de medicamentele comparative, bupropionul este în mare parte lipsit de efecte secundare funcția sexuală este.
Se utilizează în timpul sarcinii și alăptării
Siguranța bupropionului în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită. Riscul potențial pentru oameni este necunoscut. Prin urmare, Bupropion trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Bupropionul și metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Mamele nu trebuie să alăpteze în timp ce iau bupropion. [44]
Diferențe în raportul cost-beneficiu
Unele medicamente utilizate pentru tratarea depresiei costă semnificativ mai mult decât altele pentru beneficiile lor. Acestea sunt concluziile primei evaluări cost-beneficiu de către Institutul pentru calitate și eficiență în îngrijirea sănătății (IQWiG) pentru ingredientele active venlafaxină, duloxetină, bupropion și mirtazapină. [45]
Denumiri comerciale
Elontril (D, A), Wellbutrin (A, CH), Zyban (D, A, CH) [46] [47] [48]