Celulele hematopoietice produc bdnf și reglează apetitul pe măsură ce migrează spre

hematopoietice

  • Subiecte
  • Abstract
  • introducere
  • Rezultate
  • Postul induce migrarea celulelor hematopoietice către PVN
  • Caracteristicile celulelor hematopoietice din PVN
  • Microglia care exprimă BDNF sunt în contact cu neuronii PVN
  • Șoarecii cu deleție BDNF specifică BM sunt hiperfagi și obezi
  • BMT salvează anomaliile metabolice de la deficiența BDNF
  • Discuţie
  • Metodele
  • Animale și studii in vivo
  • Imunohistochimie și microscopie imunoelectronică
  • Microdisecție cu captare laser și izolarea ARN-ului
  • RT - PCR cantitativă
  • Microarray de ADN
  • Sonde de hidroliză în RT - PCR pentru variantele BDNF
  • Injecție intracerebroventriculară de celule mononucleare
  • analize statistice
  • Informatii suplimentare
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Informatii suplimentare
  • comentarii

Subiecte

  • Celulele stem hematopoietice
  • Hipotalamus
  • Factori neurotrofici
  • Obezitatea

Abstract

Factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) suprimă consumul de alimente acționând asupra neuronilor din hipotalamus. Aici arătăm că celulele hematopoietice producătoare de BDNF controlează apetitul și echilibrul energetic migrând către nucleul hipotalamic paraventricular. Aceste celule nuclee paraventriculare derivate din hematopoieză produc markeri microgliali și fac contact direct cu neuronii ca răspuns la starea alimentelor. Șoarecii cu deficit congenital de BDNF, în special celulele hematopoietice, dezvoltă supraalimentare, obezitate și rezistență la insulină. Aceste anomalii sunt ameliorate printr-un transplant de măduvă osoasă cu celule de măduvă osoasă de tip sălbatic. În plus, atunci când sunt injectate în cel de-al treilea ventricul, celulele mononucleare de măduvă osoasă de tip sălbatic adăpostesc nucleul paraventricular și inversează supraalimentarea la șoarecii cu deficit de BDNF. Rezultatele noastre sugerează un nou mecanism de control al dietei bazat pe producția de BDNF de către celulele hematopoietice și evidențiază o nouă cale terapeutică potențială pentru tratamentul obezității.

introducere

Factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), membru al familiei neurotrofinei, este exprimat pe scară largă în creier, incluzând nuclei hipotalamici esențiali pentru reglarea echilibrului energetic 1, precum și în țesuturile periferice, în special celulele. Muscular, hepatic, adipos și hematopoietic. 2, 3, 4. Pe lângă rolul său în acțiunea neurotrofică, BDNF este un regulator central al homeostaziei energetice. Infuzia intracerebroventriculară de BDNF la rozătoare scade dieta și greutatea corporală 5, 6. În schimb, șoarecii cărora le lipsește o copie a genei Bdnf dezvoltă supraalimentare și obezitate 7, 8. La om, haploinsuficiența genetică a BDNF 9, mutațiile genei care codifică receptorul său TrkB (NTRK2) 10 și studiile de asociere la nivelul genomului 11, 12 implică colectiv BDNF în reglarea aportului și dezvoltării de alimente.

Pentru a identifica originea producției de BDNF pentru reglarea echilibrului energetic, studiile anterioare s-au concentrat asupra neuronilor creierului întreg sau asupra nucleilor specifici ai hipotalamusului 13. Având în vedere descoperirile recente că celulele hematopoietice sunt sediul țesutului cerebral și că celulele hematopoietice exprimă BDNF abundent în 2, 3, 4, am investigat dacă BDNF produs de celulele hematopoietice care adăpostesc țesutul cerebral este implicat în echilibrul energetic și reglarea apetitului.

Rezultate

Postul induce migrarea celulelor hematopoietice către PVN

Șoarecii C57BL/6 în vârstă de opt săptămâni au primit iradiere a întregului corp (9 Gy) și transplant de măduvă osoasă (BMT) de la șoareci C57BL/6 transgenici cu proteină fluorescentă verde (GFP) 14. Opt săptămâni mai târziu, am numărat numărul de celule derivate din BM care exprimă GFP în diferite nuclee hipotalamice în diferite condiții de hrănire (Fig. 1a - c). Am constatat că celulele hematopoietice derivate din BM s-au găsit în hipotalamus, în special în nucleul paraventricular (PVN), un centru de sațietate pentru a mânca și a bea. Interesant este că postul (16 sau 24 de ore) a dus la o creștere semnificativă a numărului de celule GFP + din PVN (Fig. 1b); numărul a revenit la valoarea inițială în decurs de 4 ore de la realimentare după un post de 16 ore (Fig. 1c). Densitatea celulară GFP + nu s-a modificat semnificativ în celelalte nuclee hipotalamice examinate (Fig. 1d).

Caracteristicile celulelor hematopoietice din PVN

Șoarecii cu deleție BDNF specifică BM sunt hiperfagi și obezi

Imagine la dimensiune completă

( la - vs. ) Comparația greutății corporale ( la ), consum de mâncare ( ) și consumul de apă ( vs. ) la șoareci de control BM-BDNF -/- și Cre (BM-BDNF +/+) (n = 10). Superior: masculin, inferior: feminin. d ) Compararea nivelurilor de glucoză și insulină și ASC corespunzătoare în GTT intraperitoneal la șoarecii de control BM-BDNF -/- și Cre (n = 8-11). GTT, test de toleranță la glucoză; ASC, zona de sub curbă. ( e ) O 2 -/- Consumul BM-BDNF comparativ cu șoarecii de control Cre în perioada întunecată și întunecată (n = 12). Toate datele reprezintă media ± abaterea standard * P