Cercetătorii păcălesc genele cancerului de sânge de la interniști online
Oamenii de știință elvețieni au reușit să oprească genele responsabile la pacienții cu leucemie limfatică acută (LLA) într-un mod țintit și de succes.
Cercetătorii de la Universitatea din Zurich și Spitalul Universitar de Copii din Zurich au reușit să elimine forța motrice a leucemiei limfatice acute insidioase (LLA) la nivel molecular și să dezvolte o terapie țintită pentru copii (vezi Cancer Cell, publicat online pe 14 noiembrie 2019).
ALL este o formă de cancer de sânge care afectează în primul rând copiii și adolescenții. În loc de celule albe din sânge sănătoase, în sângele celor afectați se formează cantități mari de celule precursoare maligne. Motivul pentru aceasta este adesea o schimbare a genomului: fuzionarea a doi cromozomi creează noi gene anormale care perturbă controlul dezvoltării normale a sângelui. Astfel de leucemii sunt adesea foarte rezistente și nu pot fi vindecate cu chimioterapie intensivă sau cu transplant de celule stem. Pentru a găsi noi puncte de atac, o echipă de oameni de știință de la Universitatea din Zurich și Spitalul Universitar de Copii din Zurich au analizat acum mai atent cauzele moleculare ale acestei defecțiuni.
În acest scop, cercetătorii, conduși de Jean-Pierre Bourquin și Beat Bornhauser, au analizat o proteină numită TCF3-HLF, care este tipică pentru această formă de leucemie. Această proteină - care nu apare în mod natural - este produsă prin fuziunea a doi cromozomi și conține părți din așa-numiții factori de transcripție care activează citirea anumitor gene. După cum au arătat studiile, proteina anormală TCF3-HLF activează, de asemenea, o serie întreagă de gene - deși într-un context greșit și la un moment nepotrivit în timpul dezvoltării sângelui. Acest lucru duce la formarea de celule albe din sânge maligne și declanșează leucemie. Cercetarile noastre arata ca proteina anormala se leaga de aproape 500 de segmente de reglementare in componenta genetica a celulelor leucemiei umane. Sute de gene sunt activate incorect ”, explică Yun Huang, primul autor al studiului.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că proteina anormală nu acționează singură, ci mai degrabă colectează peste 100 de alte proteine care ajută la activarea genelor. „Am examinat funcția proteinelor individuale din acest utilaj și am identificat componentele cheie care ar putea fi atacate terapeutic”, relatează Huang. Pentru a face acest lucru, el și angajații săi au folosit metoda CRISPR/Cas9, cunoscută sub numele de foarfece genetice, cu care puteau opri părți individuale ale utilajului. Au descoperit unsprezece factori critici esențiali pentru leucemie. Fără acești factori, nu se vor forma celule maligne din sânge.
Una dintre aceste componente esențiale nou identificate este proteina EP300, care acționează ca un cofactor și crește activarea genelor. Un experiment cu șoareci a arătat că EP300 este o țintă promițătoare pentru o terapie: în acest scop, cercetătorii au folosit o substanță nouă numită A-485, despre care se știe că se leagă de EP300 și îi inhibă activitatea. La șoarecii care transportă celule de leucemie umană, celulele maligne au murit după administrarea A-485. „În principiu, este posibil să opriți forța motrice fundamentală din spatele acestei leucemii și astfel să dezvoltați o terapie țintită”, explică liderul grupului de cercetare Jean-Pierre Bourquin. „Acum este important să caracterizați programul greșit mai complet pentru a cerceta cele mai bune combinații posibile de astfel de opțiuni specifice de atac.” Deoarece alte leucemii apar prin mecanisme similare, poate fi identificat un numitor comun pentru a dezvolta noi medicamente împotriva cancerului.