Chimioterapia care vizează celulele canceroase cu deficit de P53 - PDF Descărcare gratuită
Chimioterapia care vizează celulele canceroase cu deficit de p53 Mohamed Jemaâ Pentru a cita această versiune: Mohamed Jemaâ. Chimioterapia care vizează celulele canceroase cu deficit de p53. Cancer. Universitatea Paris Sud - Paris XI, 2012. franceză. . HAL Id: tel-01085201 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01085201 Depus la 20 noiembrie 2014 HAL este o arhivă multidisciplinară cu acces deschis pentru depunerea și diseminarea documentelor de cercetare științifică, indiferent dacă acestea sunt publicate sau nu. Documentele pot proveni de la instituții de predare și cercetare din Franța sau din străinătate sau de la centre de cercetare publice sau private. Arhiva deschisă multidisciplinară HAL este destinată depunerii și diseminării documentelor științifice la nivel de cercetare, publicate sau nu, de la instituții de învățământ și cercetare franceze sau străine, laboratoare publice sau private.
Facultatea de Medicină Universitatea Paris-Sud XI Facultatea de Medicină „Oncologie Biologie Medicină Sănătate” Școala doctorală (CBMS) Teză pentru obținerea titlului de Doctor al Universității Paris-Sud XI Prezentată și susținută public de Mohamed JEMAA pe 28 septembrie 2012 Chimioterapie care vizează celulele tumorale deficiente p53 Juriul Pr. Eric DEUTSCH INSERM U1030, IGR, Villejuif Președintele Pr. Guido KROEMER INSERM U848, IGR, Villejuif Director teză Dr. Ariane ABRIEU CNRS UMR 5237, CRBM, Montpellier Raportor Dr. Carmen GARRIDO-FLEURY INSERM U866, Facultatea de Medicină Reporter Dr. Maria CASTEDO-DELERIEU INSERM 848, IGR, Villejuif Examinator Dr. Nicolas TAJEDDINE Institute of NeuroScience (IoNS), Brussels Examiner NSERM UNIT U848 "Apoptosis, Cancer & Immunity" Research Pavillion 1, Institut Gustave Roussy 39 rue Camille Desmoulins, F -94805 Villejuif cedex FRANȚA
pentru tatăl meu, idolul meu pentru totdeauna pentru mama mea, cea mai frumoasă femeie din lume pentru elias și mehdi, eternii mei frați de reem, restul este literatură
Tabel cu ilustrații și tabele Figura 1: Reglarea celulară a semnalelor de stres mediate de p53. Figura 2: Structura schematică a proteinei p53 cu cele 5 domenii funcționale active ale acesteia. Figura 3: propoziția lui p53. Figura 4: Modelul apoptozei mediat de p53. Figura 5: Puncte de control ale ciclului celular. Figura 6: Amplasarea SAC. Figura 7: Proteine SAC și domeniile lor organizaționale. Figura 8: Distribuția Aurorei A și Aurorei B în celulele mitotice. Figura 9: Structura generală a panglicii a domeniului catalitic al MPS1. Figura 10: Diferite aspecte ale catastrofei mitotice, inclusiv fenotipuri de apoptoză, necroză și autofagie. Tabelul 1: Rezumatul inhibitorilor MPS1 publicați.
DEZASTRUL MITOTIC iii/Structura proteinei Mps1 iv/inhibitorii Mps1 v/Mps1 sunt dereglate în tumori 1/Morfologia catastrofei mitotice 2/Definiția funcțională a catastrofei mitotice 3/Inducerea catastrofei mitotice 4/Execuția catastrofă mitotică 5/Catastrofă mitotică și celule tumorale REZULTATE OCIDAREA SELECTIVĂ A CELURILOR DE CANCER P53-DEFICIENTE DE SP600125 OCIDAREA PREFERENȚIALĂ A CELURILOR DE CANCER P53-DEFICIENTE PENTRU DISCUȚII REVERSINE REFERINȚE BIBLIOGRAFIQUE PAPIERS 42 58 36 46 41
oprirea ciclului celular sau repararea ADN-ului, protejând astfel corpul împotriva răspândirii celulelor potențial precursoare tumorale (Gatz & Wiesmuller, 2006). Acest lucru explică corelația care există între cancer și inactivarea p53. De fapt, gena p53 este mutată în aproape jumătate din cazurile de cancer uman. Cu toate acestea, majoritatea tratamentelor antitumorale acționează printr-o cale dependentă de p53 prin oprirea creșterii și/sau inducerea apoptozei. Prin urmare, absența p53 conferă rezistență ridicată la celulele canceroase TP53 -/- și poate duce la eșecul tratamentului (Vousden & Lane, 2007). Această teză vizează identificarea agenților farmacologici capabili să distrugă în mod specific celulele canceroase cu deficit de p53, precum și caracterizarea mecanismelor de acțiune antiproliferative sau pro-apoptotice ale acestor agenți. 3
că p53 nu își începe activitatea transcripțională. În plus, p53 previne formarea complexului de inhibare Bak-Mcl1 prin legarea directă la Bak (Erster & Moll, 2005). Putem rezuma și spune că p53 permeabilizează membrana mitocondrială externă și permite eliberarea factorilor pro-apoptotici în citoplasmă. Figura 4: Modelul apoptozei mediat de p53. Acest model urmărește rolul p53 în căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Genele țintă ale p53 sunt notate cu roșu. Se arată convergența celor două căi prin Bid (Haupt și colab., 2003). Necroză Este important în studiul nostru să introducem conceptul de moarte a celulelor necrotice, sau necroză, pentru a-l compara cu apoptoza, principalul mecanism al morții induse de p53. Necroza a fost considerată de mult timp o moarte accidentală a celulelor din cauza tulburărilor de mediu și asociată cu eliberarea necontrolată a factorilor proinflamatori intracelulari, dar dovezi noi demonstrează existența unei căi 14
dependent de caspază în momentul executării morții confirmând astfel noțiunea că necroza este mai degrabă o moarte controlată și programată (Zong & Thompson, 2006). Din punct de vedere morfologic, necroza se caracterizează printr-o creștere a dimensiunii celulelor (oncoză), umflarea organitelor, ruperea membranei citoplasmatice și dispersia și pierderea consecutivă a conținutului intracelular. Pe de altă parte, în timpul morții apoptotice (supra p. 13), endonucleaze fragmentează ADN-ul în nucleozomi, în timp ce în timpul necrozei sunt exonucleaze care degradează ADN-ul (Higuchi, 2003). Acest fenomen a servit mult timp pentru a discrimina cele două decese. Într-adevăr, profilul de migrație al ADN-ului apoptotic pe gelul de agaroză este foarte caracteristic și are o configurație redundantă, în timp ce cel necrotic este doar un „frotiu” cu prevalență de fragmente cu greutate moleculară mare. Situația s-a schimbat și a devenit clar că necroza este, de asemenea, un proces reglementat, atât în timpul inducerii sale, cât și în timpul execuției sale (Golstein și Kroemer, 2005). Termenul „necroptoză” a fost, de asemenea, utilizat pentru a defini o necroză controlată genetic, care depinde adesea de activitatea serinei/treonin kinazei receptorului RIP1 (proteina kinază 1 care interacționează cu receptorul) (Galluzzi & Kroemer, 2008). Într-adevăr, s-a demonstrat că RIP1 și RIP3 controlează „comutarea” între moartea apoptotică și cea necrotică în numeroase modele experimentale, in vitro și in vivo (Cho et al, 2009; Hitomi et al, 2008). b/P53 și Autofagie Autofagia este un proces catabolic în care celula degradează unele componente ale acesteia prin intermediul mașinilor lizozomale. Studii recente au demonstrat implicarea p53 în acest proces. P53 activează autofagia prin transcrierea modulatorului de autofagie cu reglare a deteriorării (DRAM) și, prin urmare, produce proteine lizozomale care vor induce autofagia (Crighton și colab., 2006). Pe de altă parte, s-a arătat, de asemenea, că p53 inhibă autofagia, într-adevăr, inhibarea p53 în celulele enucleate crește autofagia, iar expresia citoplasmatică a p53 reprimă autofagia în celulele p53 deficitare (Tasdemir și colab., 2008). Este clar că p53 joacă un joc dublu în procesul autofagic și că mecanismele complexe care îl gestionează nu sunt încă bine stabilite, mai ales că lucrările recente publicate sugerează că inducerea autofagiei poate facilita progresia apoptozei sau senescenței (Crighton et al., 2007; Young și colab., 2009). 15