Ciuperci din intestin - de la chiriașii comensali la agenții infecțioși

Drojdii în intestin: de la comensali la agenți infecțioși

Schulze, Jьrgen; Sonnenborn, Ulrich

obiecte
Autori
Cifre și tabele
literatură
Scrisori și comentarii
statistici

De atunci, eforturile de cercetare microbiologică, moleculară biologică și clinico-experimentală au reușit să clarifice alte fapte, astfel încât o reevaluare a semnificației clinice a ciupercilor din intestin pare adecvată.

Metode
Pentru perioada de după publicarea raportului comisiei „Metode și asigurarea calității în medicina de mediu” privind „Semnificația patogenetică a colonizării candidei intestinale” (1), literatura relevantă din 2005 a fost cercetată și evaluată în baza de date PubMed. Următorii termeni de căutare (MeSH) au fost, de asemenea, criterii de selecție pentru pregătirea acestei revizuiri: „Candida/patogenitatea”, „Ciupercile/patogenitatea/factorii de virulență”, „Candida/studiile clinice, oameni”, „Micoze/microbiologie/terapia medicamentoasă și tractul gastro-intestinal sau urogenitalul sistem". Publicațiile despre matrițe nu au fost luate în considerare. Declarațiile privind terapia sunt făcute în conformitate cu liniile directoare naționale și internaționale.

Flora intestinală și ciuperci
Colonizarea microbiană a tractului gastro-intestinal, care a fost fără germeni până în acest moment, începe în timpul nașterii. O floră intestinală purtată de numeroase tipuri de microorganisme se stabilește treptat, pentru care a fost folosit recent termenul „microbiota”. Această microbiotă este alcătuită din peste 99% din bacterii și specii de archaea (2). În plus, drojdiile Candida pot fi detectate la 96% dintre nou-născuți până la sfârșitul primei luni de viață (e5). După 3 până la 5 ani, procesul de dezvoltare constituțională este complet și fiecare persoană are o microflora individuală în conformitate cu sistemul său imunitar. Particularitățile anatomice și fiziologice ale compartimentelor individuale ale gurii, stomacului și intestinelor oferă diferite nișe ecologice care sunt colonizate fiecare cu comunități microbiene specifice locației (2).

tabelul 1 (gif ppt) conține o selecție de grupuri importante de microorganisme care au fost identificate folosind metode culturale. Intervalele de concentrație specificate ale numărului de bacterii vii indică marea variabilitate individuală a microflorei la adulți. Dar, de asemenea, arată că ciupercile pot fi detectate în toate secțiunile gastro-intestinale, ceea ce este cazul la aproximativ 70% din toți adulții sănătoși (1). Aceștia sunt în principal reprezentanți ai genului Candida. Numărul lor de germeni (de obicei 101-103 celule fungice/g scaun) este foarte scăzut în comparație cu densitatea populației microflorei bacteriene (1011-1012 bacterii/g scaun). Ocazional, ciuperci din alte genuri se găsesc în scaun, care pot fi agenți patogeni ai căilor respiratorii și ale pielii, dar sunt considerate doar tranzitorii în tractul digestiv, cum ar fi Aspergillus, Mucor, Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon.

În ciuda detectării relativ frecvente a speciilor de Candida în scaun, nu este clar dacă aceste ciuperci aparțin simbionților intestinali fiziologici (utili). Atâta timp cât comunitățile microbiene specifice sitului sunt intacte și există un sistem imunitar înnăscut funcțional, speciile Candida se comportă ca membri comensali („oaspeți fără activități dăunătoare”) ale microbiotei gastrointestinale (3, 4, 5). Aftele bucale și esofagiene se manifestă, de exemplu, atunci când un deficit de limfocite CD4 + Th1 și formarea redusă de citokine proinflamatorii (IL-12, INF-gamma) împiedică combaterea eficientă a ciupercilor (6, e6). Infecțiile cu Candida apar ca urmare a

• Tulburări ale barierelor infecției proprii ale gazdei, care includ flora intestinală fiziologică, sistemul imunitar asociat intestinului și mucoasa însăși (4, 5, 7, e7).
• Modificări ale expresiei genelor (inclusiv activarea genelor de virulență) la tulpinile Candida anterior comensale (8, e7 - e9).

Candida cu cap de Janus
În Candida spp. Acestea sunt drojdii care există de obicei sub formă de celule unice și se reproduc în principal asexuat prin încolțire. Termenul „ciuperci de drojdie” este o duplicare conceptuală, deoarece drojdia aparține taxonomic tărâmului ciupercilor. În drojdia diploidă, polimorfă Candida albicans cu opt perechi de cromozomi, reproducerea are loc, de asemenea, în condiții anaerobe, cum ar fi cele găsite în intestinul gros uman (e8). Aproape 200 de specii din genul Candida apar în natură, dar doar câteva sunt importante pentru oameni. În esență, acestea includ: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii și C. lusitaniae (3, 4, e10). Un motiv pentru aceasta este că aproximativ două treimi din speciile Candida nu pot crește la 37 ° C (e10). Studiile genetice moleculare arată o diversitate și mai mare a florei individuale Candida (e11).

În ceea ce privește infecția, drojdiile Candida sunt clasificate ca agenți patogeni oportunisti, ceea ce înseamnă că sunt agenți patogeni numai în circumstanțe speciale (4, e7). În mod normal, o proliferare excesivă de drojdii este prevenită de sistemele de apărare specifice (sistemul imunitar) și nespecifice (flora intestinală, peristaltismul, enzimele digestive, defensinele și altele).

Modificările în compoziția calitativă sau cantitativă a florei bacteriene ale tractului gastrointestinal, de exemplu după administrarea de antibiotice (9), precum și un deficit în anumiți parametri imunologici ai gazdei, cresc în mod evident virulența tulpinilor de Candida oportuniste prin mecanisme de reglare a genelor (10, e7, e12). Efectul lor dăunător poate avea loc la două niveluri diferite:

• Infecții superficiale ale pielii, mucoaselor sau epiteliilor (micoza pielii sau mucoasei, Candida vaginoza)
• penetrare invazivă în straturi de țesut mai adânc, răspândită în sânge și diseminare în diferite organe (micoze invazive/sistemice sau candidoză).

Factorii de patogenitate ai tulpinilor Candida
Drojdiile patogene poartă gene care codifică anumiți factori de patogenitate și alte proprietăți care sunt importante pentru procesul de infecție (10, 11, e7). Acestea includ în primul rând factori de adeziune care mediază legarea drojdiilor de suprafețele celulare, cum ar fi epiteliul sau endoteliul, și factori de agresiune care distrug țesuturile, cum ar fi secretate aspartat proteinaze, fosfolipaze și lipaze, care sunt parțial responsabile de invazivitatea ciupercilor (e5). Tulpinile Candida deosebit de virulente sunt capabile să exprime mai mulți factori de patogenitate în același timp (e10, e13 - e15). În plus, drojdiile patogene au dezvoltat așa-numitele mecanisme de „evadare” cu care se sustrag atacurilor sistemului imunitar (6).

Diferite tulpini de Candida scapă de atacurile sistemului imunitar ascunzându-se în celulele gazdă. Ele pot supraviețui nedeteriorate atât în celulele epiteliale (e27), cât și în macrofagele neactivate (6, e28) și chiar se pot înmulți acolo.

Datorită flexibilității lor transcripționale (11, e13), speciile Candida sunt extrem de adaptabile la diferite condiții de mediu gazdă, cum ar fi valoarea pH-ului, presiunea parțială a CO2, disponibilitatea aminoacizilor și deficiența de fier (8, 9, 18). Un genom care este ușor modificat de mutații punctiforme repetate („microevoluție”) poate depăși măsurile de protecție luate de gazdă după contactul inițial (11). La fel, rearanjările cromozomiale pot duce la ștergerea acelor segmente de cromozomi care mediază sensibilitatea la substanțe cu efect antifungic. În plus, recombinațiile pot produce duplicarea genelor pentru pompele de eflux, prin care substanțele toxice sunt eliminate mai eficient.

Semnificația clinică a infecțiilor cu candida
Spre deosebire de alte ciuperci importante din punct de vedere medical, precum Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans sau Aspergillus fumigatus, speciile Candida patogene pentru oameni sunt rareori găsite în probele de mediu (4). Candida albicans în special este întotdeauna asociată cu oamenii sau animalele cu sânge cald. Infecțiile cu Candida sunt infecții de contact. Cu toate acestea, sporii fungici, celulele fungice sau fragmentele miceliale care sunt absorbite prin căile respiratorii nu sunt considerate rezervoare de agenți patogeni, ci mai degrabă candida, care este considerată de obicei a fi comensale inofensive și colonizează suprafețele mucoasei, epiteliul vaginal sau pielea oamenilor (7).

Este incontestabil faptul că candidozele invazive sunt temute pe bună dreptate în spitale. Specia de drojdie cel mai frecvent izolată din materialul clinic este C. albicans, care este încă implicată în mai mult de 50% din infecțiile cu drojdie atât mucocutane cât și sistemice. Cu toate acestea, proporția candidozei non-albicane a crescut semnificativ recent. Din 1990, infecțiile cu C. glabrata și C. krusei au crescut mai mult decât cele cu C. albicans (e29, e30). În SUA, de exemplu, 11,5% din cele aproximativ 80.000 de infecții sanguine care apar în fiecare an sunt cauzate de speciile Candida. Aceasta este însoțită de o rată a mortalității de peste 30% (e31).

În multe țări industrializate, micozele candidei se situează pe locul patru printre toate infecțiile nosocomiale din unitățile de terapie intensivă (e31). Până la 20% dintre infecțiile cauzate de implanturi medicale, cum ar fi cateterele venoase centrale, cateterele urinare sau valvele cardiace artificiale, se datorează infecțiilor cu Candida albicans (e32). Preferința pentru formarea biofilmului pe catetere și implanturi face ca tratamentul cu antimicotice să fie extrem de dificil.

Factorii predispozanți pentru infecțiile fungice care subliniază criteriile relevante pentru practică „foarte tineri, foarte bătrâni, foarte bolnavi” pot fi găsiți în masa 2 (gif ppt). Nu este clar în ce măsură ciupercile din intestin - în afară de aftele orale, esofagita și erupția pe scutec - sunt importante pentru anumite boli gastroenterologice. A fost descrisă diareea infecțioasă legată de candida la nou-născuți, copii subnutriți, pacienți vârstnici, bolnavi grav sau cronic, în unități de terapie intensivă și după antibioză pe termen lung (e33 - e40), dar sunt rare în comparație cu infecțiile intestinale bacteriene sau virale in fata.

Pacienții cu sindrom de colon iritabil suferă cel mai frecvent de diaree apoasă persistentă intermitentă, meteorism/flatulență și dureri abdominale, simptomele care sunt raportate a fi predominante la pacienții cu candidoză intestinală (e41). Nu este clar dacă drojdiile patogene sunt responsabile pentru simptomele menționate la unii dintre pacienții cu IBS. Un studiu controlat publicat în 1992 nu a constatat nicio legătură între colonizarea Candida a intestinului și simptomele intestinului iritabil (e42). Cu toate acestea, îndoielile cu privire la calitatea metodelor utilizate pun în discuție afirmațiile. Până în prezent, nu mai există studii recente în acest sens.

Din anii 1990 se știe că Candida albicans poate fi implicată în apariția alergiilor. Anumite componente ale peretelui celular (manani și manoproteine) și enzime (SAP, enolază) de la C. albicans au potențial imunogen și alergic (19, e43 - e50). Experimentele pe animale confirmă această legătură. O colonizare Candida albicans la șoareci, favorizată de utilizarea antibioticelor, a dus la o hipersensibilitate pulmonară crescută la proteine străine administrate intranazal (ovalbumină) sau la sporii Aspergillus fumigatus. În schimb, animalele necolonizate cu C. albicans nu au prezentat hipersensibilizare (16, e24). Candida albicans a provocat, de asemenea, hiperpermeabilitatea mediată de mastocite a mucoasei intestinale la modelul șoarecelui (e51). Conexiunea bine cunoscută dintre o funcție de barieră redusă a mucoasei intestinale („intestin cu scurgeri”), un sistem imunitar perturbat asociat intestinului, o modificare a florei intestinale și boli atopice, cum ar fi neurodermatita, ar trebui să fie o problemă specială pentru pacienții cu machiaj genetic adecvat și o colonizare Candida albicans intestinal medie (19). Cu toate acestea, această presupunere necesită investigații clinice suplimentare.

Conform stării actuale a cunoașterii, doar presupunerea unei referințe la sindromul intestinului iritabil și cunoașterea faptului că Candida din intestin poate funcționa ca „factor declanșator alergic” rămân din „sindromul de hipersensibilitate Candida” al lui Truss.

Opțiuni terapeutice
Pentru terapia prezentată în ghiduri, sunt disponibile antimicotice din diferite clase de substanțe, care sunt administrate pe cale orală sau parenterală în funcție de localizarea și severitatea infecțiilor cu candida (20, 21, e52, e53) (Tabelul 3 gif ppt).

Nistatina este cel mai frecvent utilizat agent antifungic neabsorbabil pentru candidoză a tractului orogastrointestinal. Administrarea orală a nistatinei topice active și a fluconazolului activ sistemic sunt, de asemenea, componente fixe în profilaxia infecțiilor cu Candida la bolnavii critici (22, e54, e55) și prematuri (e56 - e59). Preparatul polienic mai ieftin (nistatina) are avantajul asupra derivatului de azol resorbabil că are mai puține efecte secundare (e53, e60). Au fost raportate rapoarte ocazionale de reacții alergice la nistatină (e61). Eșecurile terapiei pot fi cauzate de sensibilitate redusă sau rezistență dobândită la antimicotice azolice (20, e53). Trebuie luate în considerare posibilele reinfecții prin contacte de partener („efect ping-pong”), prin proteze, periuțe de dinți, muștiucuri și suzete. Cu toate acestea, drojdiile pot, de asemenea, să se sustragă eliminării prin antiinfecțioase prin activarea mecanismelor de evacuare descrise și încorporarea lor în biofilme. Sunt discutate noi abordări terapeutice (5).

Este cunoscută funcția de protecție a florei intestinale fiziologice împotriva infecțiilor cu Candida în tractul orogastrointestinal (1, 3, e62). În consecință, probioticele sunt, de asemenea, în centrul atenției. Administrarea de douăsprezece luni a unui preparat combinat cu 8 tulpini bacteriene la 10 pacienți cu pouchită - în comparație cu o terapie cu placebo - a produs menținerea dorită a remisiunii și, de asemenea, a redus-o semnificativ (p 368; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0368a
Frick, Gerhard