Compoziție farmaceutică pentru a controla câștigul de masă corporală cu S-Phenotropil -
1. O compoziție farmaceutică pentru controlul câștigului de masă corporală la oameni și animale care conțin S-fenotropil ((S) -2- (2-oxo-4-fenilpirolidin-1-il) acetamidă) în amestec cu un adjuvant, diluant sau purtător.
2. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1 pentru administrare orală sau sublinguală sub formă de tabletă, tabletă acoperită, capsulă, capsulă, drajeuri sau granule, pulbere sau soluție conținând 0,01-0,5 g de ingredient activ în greutate în fiecare Tabletă, capsulă, drajeu sau o doză de granule sau pulbere, sau o soluție de 0,01-20% sau ca sirop pentru administrare orală.
3. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1 pentru administrare parenterală sub formă de soluție sterilă conținând 0,01-0,5 g de ingredient activ, substanță în fiecare doză pentru administrare parenterală împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic.
4. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1 conținând 10-500 mg de S-fenotropil în ea.
5. Compoziția farmaceutică conform revendicărilor 1 și 3, care este adecvată pentru administrare parenterală în această soluție, conține 0,01-10 mg/ml S-fenotropil.
6. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1 pentru prevenirea și tratamentul bolilor care au o patogenie a obezității.
7. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1 pentru prevenirea și tratamentul bolilor în care boala este cauzată de un stil de viață sedentar și de apetitul crescut.
8. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1 pentru prevenirea și tratamentul bolilor în care bolile aparțin grupului sindromului metabolic și al diabetului zaharat.
9. Compoziție farmaceutică conținând S-fenotropil pentru prevenirea și tratamentul bolilor care cresc creșterea în greutate corporală la oameni și animale după utilizarea medicamentelor.
Această invenție se referă la medicină, în special la compozițiile farmaceutice care conțin S-fenotropil ((S) -2- (2-oxo-4-fenilpirolidin-1-il) acetamidă)) și la utilizarea acestora pentru controlul câștigului de masă corporală. Una dintre problemele nerezolvate în medicină este prevenirea și tratamentul obezității, în special la pacienții cu diabet zaharat sau cu sindrom metabolic, precum și la pacienții cu o boală de bază care le limitează activitatea fizică (DW Haslam, W. Ph. T. James. Limitarea epidemiei de obezitate, The Lancet, Volumul 367, Numărul 9522, 13-19 mai 2006, pagina 1549).
Încearcă să reducă câștigurile de masă corporală prin aplicarea unui segment de diferite produse farmacologice, cum ar fi B. Orlistat, Lorcaserin, Sibutramină, Rimonabant, Metformin, Exenatide, Pramlintide și combinații ale acestora, precum Redux și Phen-pen, au fost descrise la http://en.wikipedia.org/wiki/Antiobesity.
Unul dintre puținele medicamente autorizate să controleze masa corporală este orlistat. Medicamentul blochează activitatea lipazelor și inhibă absorbția grăsimilor din tractul gastro-intestinal. Din păcate, administrarea acestui medicament duce la efecte secundare senzoriale neplăcute la pacient și la afecțiuni gastro-intestinale, inclusiv steatoree, și poate duce la disconfort în controlul mișcărilor intestinale. Efectele secundare mai grave cu Orlistat sunt leziuni hepatice severe cauzate de medicament (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafetv/PostmarketDrugSafetvInformation forPatientsandProviders/ucm213038.htm).
Între timp, lorcaserin a fost dezvoltat ca un inhibitor al apetitului cu efect asociat cu proprietatea sa ca receptor selectiv de agonizare 5HT2C (Thomsen, WJ; Grottick, AJ; Menzaghi, F.; Reyes-Saldana, H.; Espitia, S.; Yuskin, D.; Whelan, K.; Martin, M. și colab. (2008). "Lorcaserin, a Novel Selective 5-Hydroxytrytamine2C Agonist for Humans: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2): 577-587). Din păcate, acest medicament provoacă o varietate de efecte secundare, cum ar fi cefalee, infecții ale tractului respirator superior, nazofaringită, sinuzită și greață la pacienți, deși poate provoca hipoglicemie, dureri de spate, tuse și vărsături la pacienții cu diabet zaharat. Medicamentul a cauzat carcinogenitate în testele cu șobolani și poate duce la sindromul serotoninei (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm, http://www.sfgate.com/business/article/ Personalul FDA-spune-Arena-pilula-dietetică-legată-de-cancer-3174771.php).
Sibutramina este relativ răspândită în controlul masei corporale. Este un inhibitor al recaptării serotoninei norepinefrinei activ la nivelul SNC. Din păcate, acest medicament poate duce la moartea subită a pacientului, insuficiență cardiacă, infarct renal și tulburări gastro-intestinale și, prin urmare, a fost utilizat în diferite țări, cum ar fi SUA, Anglia, UE, Australia, Canada și Columbia au ieșit deja de pe piață (http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-obesity_medication).
Comercializarea medicamentului pentru reducerea poftei de mâncare rimonabant, care este un inhibitor reversibil al receptorului canabinoid CB1, a fost, de asemenea, întreruptă, deoarece acest medicament poate provoca depresie severă și sinucidere (http://news.bbc.co.Uk/2/hi/ sănătate/7687311.stm).
Metformina este, de asemenea, utilizată pentru controlul greutății la pacienții diabetici. Medicamentul reduce neosinteza glucozei în ficat (George A. Braty și Frank L. Greenway (1999). „Medicamente actuale și potențiale pentru tratamentul obezității: Tabelul 19: Studii clinice cu metformină pentru tratamentul diabeticilor obezi”). Recenzii EndoCrine 20 (6): 805-87). Acest medicament provoacă tulburări gastrointestinale severe, cum ar fi fenformina și poate duce la acidoză lactică indusă și probleme de sănătate.
Exenatida este o substanță macromoleculară recomandată pentru controlul masei corporale. Este un agonist GLP-1 (glucagon-pepid-1 agonist), care se administrează de obicei în terapia diabetului zaharat de tip 2. Ingredientul activ al medicamentului este hormonul sintetic exendin-4. Prin urmare, este posibilă doar administrarea parenterală a medicamentului. Hormonul amilină și analogul său sintetic Pramlintyd, care este utilizat pentru terapia diabetului zaharat, prezintă anumite activități legate de reducerea masei corporale. Cu toate acestea, acest medicament necesită și administrare parenterală (Jones MC (2007). „Terapii pentru diabet: pramlintidă și exenatidă” American Family Physician 75 (12): 1831-5).
În plus, grupuri de medicamente care eliberează serotonină au fost utilizate pentru a controla masa corporală. Acestea includ fenfluramină, dexfenfluramină, levofluramină, norfenfluramină, benfluorex etc. Acestea sunt substanțe asemănătoare amfetaminei fără nici o acțiune iritantă psihologic. Din păcate, medicamentele de acest tip, precum sibutramina, au arătat un efect de durată asupra inimii, în special asupra valvelor cardiace, care sunt legate de acțiunea lor cu receptorul serotoninei-2b. Prin urmare, dezvoltarea unui medicament de control al masei corporale administrat oral, adecvat pentru utilizarea pe termen lung și care nu provoacă dependență sau alte efecte secundare grave, este încă o problemă actuală.
Am făcut o descoperire neașteptată care poate atinge scopul invenției atunci când compozițiile farmaceutice care conțin S-fenotropil sunt utilizate pentru a controla masa corporală. Medicamentul R, S-Phenotropil (Carphedon) este cunoscut în Rusia și în alte țări CSI. R, S-Phenotropil racemic este un nootrop care depășește Piracetam 30-60 din punct de vedere al activității sale (Malykh AG, Sadaie MR (2010), Piracetam și medicamente asemănătoare Piracetamului: de la cercetarea de bază la noile aplicații clinice pentru bolile SNC. Medicament 70: 287-312). Compozițiile farmaceutice cu R racemic, S-fenotropil sunt recomandate ca medicamente care stimulează, de asemenea, performanța fizică a oamenilor și sunt tolerante la influențele unei răceli.
De asemenea, se susține că fenotropilul racemic poate fi utilizat pentru a controla creșterea în greutate la pacienții obezi. (http://pharmdav.com/index.php?route=product/product&product>
Prin urmare, am descoperit în mod neașteptat că, deși enantiomerii R și S ai fenotropilului au un efect similar asupra anumitor procese fiziologice, S-fenotropilul are avantaje neașteptate și considerabile în ceea ce privește posibilitățile compozițiilor farmaceutice cu această substanță pentru controlul oral al masei corporale, deoarece nu are efect asupra caracteristicilor SN, R, S și R-fenotropil în măsura în care utilizarea compozițiilor farmaceutice care conțin S-fenotropil în medicină pentru combaterea bolilor care nu afectează direct funcția asociată a SNC se referă.
Prin urmare, am reușit în mod neașteptat să demonstrăm că, spre deosebire de R, S-fenotropil și R-fenotropil racemic, compozițiile farmaceutice cu S-fenotropil asigură realizarea obiectivului invenției - dezvoltarea unui medicament extrem de eficient pentru controlul masei corporale fără efecte adverse semnificative. funcția SNC, care nu ar avea nici un efect psihostimulator asupra caracteristicilor dopajului.
Obiectul invenției este caracterizat, dar nu limitat de următoarele exemple.
. Locomotor într-un test în câmp deschis. Conexiunile s-au făcut în i. p. Doze de 5, 10 și 50 mg/kg administrate. Comportamentul șoarecilor a fost observat la 30, 60, 120, 180 și 240 de minute după administrarea substanțelor. (A) Distanța parcursă (cm/4s) 60 de minute după injectarea substanțelor; (B) Distanța de parcurgere (cm/4s) la momente diferite în cazul unei doze de 50 mg/kg; (C) Viteza de deplasare (cm/s) 60 de minute după injectarea substanțelor; (D) Viteza de mișcare (cm/s) la momente diferite în cazul dozei de 50 mg/kg. Rezultatele sunt testate ca medie ± SEM * p # p). Toți compușii testați au prezentat un efect antidepresiv comparativ cu animalele martor [F (12.116) = 25.05, p
. Activitatea antidepresivă într-un test de înot forțat. Conexiunile au fost i. p. au fost administrate la doze de 10, 50 și 100 mg/kg cu 30 de minute înainte de test. Rezultatele sunt medii ± S. E. M. * p # p). Așa cum se poate vedea în figura 1, injecția de R-fenotropil la șoareci la doze de 1 și 10 mg/kg crește perioada de latență cu 195% și 185% comparativ cu grupul martor (p
. Evaluarea procesului de memorie în testul de evitare pasivă. Conexiunile au fost i. p. Administrat cu 60 de minute înainte de test la doze de 1 și 10 mg/kg. Rezultatele sunt medii ± S. EM * p # p Exemplul 4. Efect inhibitor asupra forței și coordonării musculare pentru R-fenotropil în teste de cilindru, forță de tracțiune și bară de torsiune, ED50 pentru R-fenotropil fiind de 258 ± 25, 250 ± 40 și 320 ± 60 mg, respectiv/kg (Tabelul 1).
Racemic și S-fenotropil nu au avut niciun efect asupra forței și coordonării musculare până la o doză de 500 mg/kg. La o doză de 500 mg/kg, niciunul dintre compuși nu a afectat temperatura rectală (Tabelul 1). Tabelul 1 Efectul substanțelor asupra tonusului muscular, coordonării și temperaturii corpului.
Conexiunile s-au făcut în i. p. Se administrează doze de 50, 100, 250 și 500 mg/kg. Efectul substanțelor în diferite teste a fost evaluat la 30, 60, 120 și 180 de minute după administrarea compușilor. Valoarea ED50 a fost calculată prin efectuarea analizei probit.
. Creșterea masei corporale a șobolanilor Rezultatele sunt date ca medie S. E. M. * p # p
. Creșterea masei corporale a șobolanilor (unități AUC) în săptămâna 12 a experimentului. Rezultatele sunt medii ± S. E. M. * p # p
. Creșterea masei de grăsime de șobolan în săptămâna 12 a experimentului. Rezultatele sunt date ca medie ± S. E. M. * p # p tabelul de rezultate
Prin urmare, experimentele in vivo demonstrează în mod convingător că compoziția farmaceutică brevetabilă S-Phenotropil permite realizarea scopului invenției și că există o reducere considerabilă a creșterii masei corporale la animalele predispuse genetic.
Compozițiile farmaceutice de S-fenotropil pentru administrare orală, fie acoperite sau neacoperite, sub formă de capsule, tablete, granule, tablete sau soluții acoperite, siropuri și alte forme farmaceutice administrate oral sunt acum potrivite pentru utilizare. Metodele tradiționale de fabricare a formelor de dozare pot fi utilizate la fabricarea acestora. Se preferă compozițiile care permit producerea formelor de dozare administrate oral, precum și siropurile și soluțiile care conțin S-fenotropil și auxiliarii săi.
De exemplu, una dintre compozițiile farmaceutice posibile care ilustrează această invenție este următoarea compoziție. Fabricarea tabletelor cu S-fenotropil.
Prezentarea conținutului compoziției pentru fabricarea capsulelor este după cum urmează:
Când S-Phenotropil sau sarea sa acceptabilă farmaceutic se administrează oral ca injecție sau ca picătură, sirop sau băutură, compoziția farmaceutică Phenotropil într-o cantitate totală de 0,01-20% în masă și un diluant acceptabil farmaceutic, de exemplu - apă distilată, soluție izotonică, glucoză sau tampon.
Dacă ingredientul activ se administrează sub formă de tablete, capsule, tablete acoperite, granule, pulbere sau capsule, acestea trebuie să fie S-fenotropil sau sarea sa acceptabilă farmaceutic, pe baza cantității totale de 0,01 până la 0,1 g într-o tabletă, capsulă, Comprimate și capsule acoperite sau conținute într-o doză de pulbere sau granule.