Limfom Hodgkin
Diagnosticare și terapie curente
Stefanie Kreissl, Köln *
Astăzi, limfomul Hodgkin este una dintre bolile tumorale cu cele mai mari șanse de recuperare în domeniul hemato-oncologiei. Indiferent de etapă, supraviețuirea generală la 5 ani în cadrul terapiilor standard actuale este de peste 90%. Cu o vârstă mediană de debut la diagnosticul inițial de 30 de ani, majoritatea adulților tineri sunt afectați. Tratamentul limfomului Hodgkin este dependent de etapă și constă de obicei în chimioterapie combinată și radioterapie. Scopul pe termen lung de astăzi este optimizarea terapiei primare în ceea ce privește reducerea efectelor secundare acute și pe termen lung asociate terapiei, cu un succes terapeutic constant bun.
Terapie medicamentoasă 2019; 37: 11-7.
Definiție și epidemiologie
Limfomul Hodgkin (HL) este o boală malignă a sistemului limfatic. Se caracterizează printr-un număr redus de celule maligne Hodgkin-Reed-Sternberg, care sunt înconjurate de numeroase celule reactive. Cu o incidență de 2-3%/100.000 pe an, HL este una dintre bolile hematologice rare. Cei mai afectați sunt adolescenții și adulții tineri cu o vârstă mediană de debut la momentul diagnosticului inițial de aproximativ 30 de ani.
Clinic HL se prezintă în aproximativ 70% din cazuri cu o umflare a ganglionilor limfatici nedureroși parțial ondulanți. Acestea sunt de obicei grosiere și au o consistență cauciucată. Ganglionii limfatici din zona gâtului sunt afectați cel mai frecvent, mai rar axilari sau inghinali. Orice umflare inexplicabilă a ganglionilor limfatici> 1,5 cm care persistă mai mult de patru săptămâni sau prezintă o creștere clară a dimensiunii ar trebui, prin urmare, clarificată printr-o biopsie și un examen histologic. Aproximativ 40% dintre pacienți suferă de febră> 38 grade, transpirații nocturne (este necesară schimbarea îmbrăcămintei de noapte) și/sau pierderea în greutate (pierderea în greutate de 10% din greutatea corporală în șase luni) - așa-numitele simptome B - sau mâncărime ca simptome însoțitoare. Durerea de alcool descrisă în literatură este caracteristică limfomului Hodgkin, dar apare doar la aproximativ 5% dintre cei afectați.
Diagnostic
Diagnosticul HL se face histopatologic prin biopsia unui ganglion limfatic mărit sau, dacă este necesar, a unui alt organ afectat în principal. Datorită proporției mici a celulelor caracteristice Hodgkin-Reed-Sternberg, trebuie căutată întotdeauna îndepărtarea unui întreg ganglion limfatic. Aspirarea cu ac fin (citologia) singură nu este de obicei suficientă pentru un diagnostic definitiv. Ar trebui întotdeauna căutată o evaluare de către un patolog cu experiență specială în domeniul diagnosticului limfomului (patolog de referință).
Clasificarea histologică a HL se bazează pe clasificarea OMS și diferențiază între limfocitele nodulare rare predominante HL (NLPHL) și clasicul HL (cHL), care este împărțit în alte patru subtipuri histologice (Tab. 1).
filă. 1. Clasificarea histologică OMS a limfoamelor Hodgkin [Swerdlow SH și colab. (editori). Clasificarea OMS a tumorilor. Ediția a 4-a revizuită, volumul 2]
Limfom Hodgkin cu limfocite nodulare dominante
Subclasificarea histologică a cHL nu a avut până acum nicio consecință terapeutică. Singura excepție este NLPHL în stadiul IA fără factori de risc, care are un curs foarte favorabil și este tratat numai cu radioterapie.
Punerea în scenă
Deoarece terapia HL este dependentă de etapă, este necesară o etapă rapidă și precisă. Punerea în scenă se bazează pe o parte pe clasificarea Ann Arbor (Tab. 2), precum și în funcție de factorii de prognostic clinic (Fig. 1). O clasificare a pacienților în grupuri de risc pe baza răspândirii limfomului și a factorilor de risc clinici este acum efectuată de toate grupurile de studiu internaționale. Divizia Grupului de studiu german Hodgkin (DHSG) este în Ilustrare 1 rezumat.
filă. 2. Clasificarea Ann Arbor
Infecție într-o regiune a ganglionilor limfatici SAU prezența unei singure infestări localizate în afara sistemului limfatic (I/E)
Implicarea a două sau mai multe regiuni ganglionare pe aceeași parte a diafragmei SAU implicare localizată în afara sistemului limfatic și a regiunilor ganglionare limfatice pe aceeași parte a diafragmei
Implicarea a două sau mai multe regiuni ale ganglionilor limfatici sau organe în afara sistemului limfatic de pe ambele părți ale diafragmei
Implicare nelocalizată, difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice * cu/fără afectarea țesutului limfatic
Nu există simptome B.
Există simptome B.
* Țesutul limfatic include: ganglioni limfatici, splină, timus, inelul gâtului lui Waldeyer, apendice
Fig. 1. Clasificarea riscurilor Grupului de studiu german Hodgkin (DHSG) în funcție de factorii de risc clinici și de stadiul Ann-Arbor. VSH: viteza de sedimentare; LK: ganglioni limfatici
Imagistica aleasă astăzi este tomografia cu emisie de pozitroni cu tomografie computerizată cu agent de contrast (PET/CT). Avantajele PET/CT față de CT includ delimitarea infestărilor extranodale (infestare cu limfom în afara sistemului limfatic, de exemplu plămâni sau ficat) și detectarea infestărilor cu măduvă osoasă [7, 11]. În prezent, PET/CT nu face încă parte din catalogul serviciilor asigurării legale de sănătate atunci când este diagnosticată pentru prima dată și, prin urmare, nu este garantat că costurile vor fi acoperite în cazuri individuale. Alternativ, ar trebui efectuată o CT cu contrast a gâtului, a toracelui și a abdomenului.
Terapia de prima linie
Terapia pentru limfomul Hodgkin este dependentă de etapă și constă de obicei dintr-o combinație de chimioterapie și radiații. Indiferent de etapă, supraviețuirea generală de 5 ani cu terapiile standard actuale (Fig. 2) la aproximativ 95% [3, 5, 25] .
Fig. 2. Algoritm pentru terapia adaptată etapei pentru diagnosticul inițial al pacienților cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani (în afara studiilor) [www.onkopedia.com]
ABVD: doxorubicină, bleomicină, vinblastină, dacarbazină; BEACOP Pescalați: Bleomicină, Etopozidă, Doxorubicină, Ciclofosfamidă, Vincristină, Procarbazină, Prednison; VSH: viteza de sedimentare; Gy: Gri; IF: domeniu implicat; LK: ganglioni limfatici; PET: tomografie cu emisie de pozitroni
Primele etape
Terapia standard în stadiile incipiente este o combinație a două cicluri de chimioterapie urmate de radioterapie cu un câmp de radiații la locul implicat și o doză de 20 Gy. Datorită eficacității sale și a ratei efectelor secundare comparativ scăzute, ABVD (Adriamicină = doxorubicină, bleomicină, vinblastină, dacarbazină) este schema cea mai frecvent utilizată pentru pacienții din etapele incipiente. Studiile DHSG HD10 și HD13 au arătat un control tumoral primar ridicat cu toxicitate scăzută asociată terapiei pentru această abordare terapeutică [3, 13]. Omisiunea substanțelor individuale din schema ABVD, cu scopul unei toleranțe și mai bune, a dus la o rată crescută de recidivă în studiul HD13 și, prin urmare, nu este recomandată [3].
Importanța iradierii este încă discutată. Până în prezent, datele publicate din două studii prospective au arătat că renunțarea la radiațiile de consolidare este asociată cu o rată crescută de recurențe [1, 20]. Nici studiul H10 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC), nici studiul RAPID în limba engleză nu ar putea arăta non-inferioritatea numai pentru chimioterapie. Procesul HD10 a fost oprit de EORTC din cauza ratei crescute de recidive. Autorii studiului RAPID au concluzionat însă că numai chimioterapia este posibilă la pacienții cu PET-negativ.
Pentru un răspuns final la această întrebare, trebuie așteptate rezultatele studiului DHSG HD16, care testează renunțarea la radioterapie la pacienții cu un răspuns bun la chimioterapie (PET-negativ după două cicluri). Recrutarea studiului HD16 a fost finalizată și evaluarea finală este așteptată în curând. Până atunci, chimioterapia combinată și radioterapia pot și ar trebui să rămână standardul în terapie în primele etape.
Etape intermediare
De la studiul HD14, două cicluri de BEACOPPescalate plus două cicluri de ABVD („2 + 2”) urmate de radiații locale (noul standard DHSG pentru pacienții cu vârsta de 60 de ani) și/sau pacienții cu comorbidități relevante ar trebui să primească patru cicluri de ABVD (ciclurile 3 și 4 fără Bleomicină).
Studiul HD17 al DHSG investighează în prezent dacă pacienții cu un răspuns terapeutic bun la chimioterapie pot face fără consolidarea radiațiilor. Evaluarea finală a studiului este încă în așteptare.
Etape avansate
Studiul HD15 al DHSG a definit șase cicluri de BEACOPPescalate plus iradierea reziduurilor de limfom PET-pozitiv ≥ 2,5 cm ca nou standard [12]. Cu acest standard, supraviețuirea globală a fost de 95% după cinci ani, ceea ce nu a putut fi descris în niciun alt studiu la nivel mondial. În plus, valoarea predictivă negativă a examenului PET a fost ridicată la 94,6% și a confirmat siguranța acestei metode pentru stratificarea terapiei la pacienții cu reziduuri tumorale PET-negative după finalizarea chimioterapiei. Deoarece rezultatele terapiei cu greu pot fi optimizate în continuare în ceea ce privește controlul tumorii, accentul studiilor actuale se pune pe reducerea toxicității, deoarece eficacitatea excelentă a BEACOPPescalated este asociată cu o rată ridicată relevantă de efecte secundare acute și pe termen lung care afectează adesea sănătatea și calitatea vieții pacienților de ani de zile. după terminarea terapiei [4, 10, 17]. Scopul DHSG este, prin urmare, de a identifica pacienții cu profiluri de risc diferite în grupul relativ eterogen al etapelor avansate și de a adapta intensitatea terapiei la profilul de risc individual. Principala provocare este de a evita atât supra, cât și sub terapie.
În contextul unei strategii de terapie adaptată PET, DHSG a întrebat, prin urmare, în studiul HD18 dacă, la pacienții care au fost BEACOPPescalat după două cicluri, un PET negativ (PET-2 negativ) și, astfel, un răspuns optim la terapie, chimioterapia pentru doar patru cicluri poate fi redus. Evaluarea finală a arătat că patru cicluri de BEACOP Escalated nu au fost inferioare din punct de vedere al SFP. (15% pentru 8/6 ori BEACOP a crescut vs. 8% pentru 4 ori BEACOP a crescut). Toxicitate acută severă a organelor a fost observată la 18% dintre pacienții din brațul standard și la 8% din brațul experimental. Toleranța mai bună a terapiei sub patru cicluri de BEACOPPescalate a dus la un avantaj semnificativ în supraviețuirea generală după cinci ani cu 97,7% comparativ cu brațul standard cu 95,4% [5].
Pe baza acestor rezultate, DHSG a definit patru cicluri de BEACOPPescalate ca noul standard de terapie pentru pacienții cu PET-2 negative. Pacienții cu PET-pozitiv trebuie să fie tratați în continuare cu un total de șase cicluri de BEACOP prescalificat.
Pacienții vârstnici> 60 de ani nu trebuie, în general, să primească BEACOPPescalat, dar trebuie tratați cu șase cicluri de ABVD (ciclurile 3 până la 6 fără bleomicină). Dacă există reziduuri> 1,5 cm după terminarea chimioterapiei, se efectuează iradiere locală cu 30 Gy.
Șase până la opt cicluri de ABVD sunt încă considerate standardul internațional de chimioterapie în multe țări. Rata efectelor secundare acute asociate terapiei, în special a toxicităților hematologice și, astfel, a întârzierilor nedorite ale tratamentului și a reducerii dozelor este mai mică în cazul ABVD decât în cazul BEACOPP. Tolerabilitatea mai bună și fezabilitatea mai simplă contrastează cu o rată de recurență semnificativ mai mare [14, 15, 24]. Până în prezent, ABVD nu a fost comparat direct cu standardul actual - șase cicluri de BEACOPPescalated - în niciun studiu. Cu toate acestea, o analiză de rețea a mai mult de 10.000 de pacienți și o urmărire de peste 47.000 de ani-pacient a arătat o diferență de supraviețuire de 10% la 5 ani de șase cicluri de Escalate BEACOP comparativ cu șase până la opt cicluri de ABVD (Fig. 3) [14]. În țările cu îngrijire medicală bună, BEACOP-Escalated oferă, prin urmare, un avantaj semnificativ de supraviețuire, care a fost dovedit în toate comparațiile indirecte și directe și, în cele din urmă, și în această meta-analiză. Prin urmare, tratamentul primar cu ABVD nu poate fi recomandat ca standard pentru pacienții mai tineri cu vârsta de până la 60 de ani în țările vorbitoare de limbă germană.
Fig. 3. Supraviețuirea generală reconstituită la 5 ani: ABVD vs. BEACOPPescalates [23] ABVD: doxorubicină, bleomicină, vinblastină, dacarbazină; BEACOP Pescalați: bleomicină, etopozidă, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, procarbazină, prednison
Scheme cu brentuximab vedotin: mai puține efecte secundare
O altă strategie pentru reducerea toxicităților asociate terapiei este punerea în aplicare a unor noi substanțe vizate, cum ar fi brentuximab vedotin (Adcetris ®) în cadrul convențional BEACOPP. Monometil auristatin E (MMAE), în celula malignă. Citostaticul din grupul alcaloizilor vinca duce la oprirea ciclului celular printr-o întrerupere a aparatului fusului mitotic și, prin urmare, la apoptoza tuturor celulelor care exprimă CD30. Avantajul acestui nou principiu de acțiune constă în selectivitate, care promite o eficiență ridicată cu o rată scăzută a efectelor secundare [19, 26]. Datorită mecanismului unic de acțiune și a raportului clinic convingător efect-efect secundar, Brentuximab Vedotin este acum testat și în terapia de primă linie în combinație cu chimioterapie.
Abordarea „terapiei țintite” a fost examinată în studiul DHSG „Țintit BEACOPP”. Acest studiu randomizat de fază II a testat două variante BEACOPP conținute de brentuximab vedotin modificate diferit (BrECADD: brentuximab vedotin, etopozid, ciclofosfamidă, doxorubicină, dacarbazină, dexametazonă; BrECAPP, brentuximab vedotină, predotină, prodoxon) etop Eficacitate și toleranță. Scopul a fost reducerea efectelor secundare asociate terapiei, menținând în același timp eficacitatea ridicată a protocolului clasic BEACOPPescalated. Evaluarea finală finalizată recent a studiului a arătat rate de răspuns care au corespuns aproximativ cu ratele observate după BEACOP convențional escaladat. În special, schema BrEACDD a arătat un profil de toxicitate favorabil cu toxicități organice severe la doar 4% dintre pacienți, motiv pentru care este comparat cu terapia standard în studiul HD21 randomizat în curs [9].
Terapie în recidivă
Se face o distincție de bază între recăderile timpurii (în decurs de 12 luni de la sfârșitul terapiei de primă linie) și recidiva târzie (mai mult de 12 luni de la sfârșitul terapiei de primă linie). Recidivele timpurii au de obicei un prognostic mai slab.