Contribuția diferențială a diabetului și a genei ren2 la boala glomerulară la șobolani

Subiecte

Abstract

Principal

Există multe modele de nefropatie diabetică umană (ND) la rozătoare, care atestă incertitudinea asociată cu multe dintre ele. 1, 2 Streptozotocina (STZ), care induce hiperglicemia prin deteriorarea selectivă a celulelor β pancreatice, a fost administrată rozătoarelor modificate genetic pentru a crea diferite modele ND. 3, 4, 5, 6 Valabilitatea unuia dintre aceste modele, șobolanul diabetic (mREN-2) 27, a fost pusă la îndoială din cauza impactului covârșitor al hipertensiunii sale modificate genetic asupra bolilor renale. Un grup de anchetatori a raportat că diabetul indus de STZ la șobolanii heterozigoți (mREN-2) 27 a rezumat proteinuria, glomeruloscleroza nodulară și pierderea progresivă a funcției renale, caracteristici esențiale ale DN la om. Cu toate acestea, alți cercetători sugerează că supraviețuirea și patologia renală a bărbaților heterozigoți este determinată mai mult de hipertensiune decât de diabet, prezența diabetului la aceste animale parând să exercite un efect fenotipic redus. 7

Dimorfismul sexual în hipertensiune arterială este evident din tensiunea arterială scăzută la șobolanii femele comparativ cu șobolanii masculi (mREN-2) 27. 8 Acest dimorfism a fost propus să stea la baza variației aparente a rezultatului experimental legat de sex, deoarece efectele diabetului ar putea doar să fie văzut pe rinichi nedominat de leziuni hipertensive. O altă posibilitate la fel de plauzibilă, care este centrul acestui studiu, este aceea că efectul diabetului la bărbați a fost trecut cu vederea, deoarece tipurile de leziuni ale rinichilor evaluate de obicei nu surprind în mod adecvat subtilitatea și amploarea simptomelor.leziuni diabetice. Deoarece șobolanul (mREN-2) 27 prezintă niveluri ridicate de prorenină și activitate tisulară ridicată a sistemului renină-angiotensină (RAS) care caracterizează ND la om, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 posibilitatea este importantă, astfel încât un model potențial valoros să nu fie aruncat prematur.

Microscopia cu lumină a fost utilizată pentru a examina rinichii bărbaților diabetici heterozigoți și controalele lor normotensive și nediabetice pentru o mare varietate de leziuni glomerulare neevaluate anterior la șobolani (mREN-2) 27. De asemenea, am utilizat analiza componentelor principale (PCA) profiluri discrete de patomorfologie. Ne-am concentrat doar pe glomerul, deoarece modificările patologice în multe boli care progresează spre insuficiență renală cronică, inclusiv DN uman și experimental, sunt inițial evidente la glomerul. 18

REZULTATE

Parametrii fiziologici și mortalitatea

Administrarea STZ a dus la hiperglicemie la șobolani (mREN-2) 27 și SD și glicemia a fost menținută peste 27 mmol/L în următoarele patru luni ale studiului. Parametrii fiziologici, acolo unde este posibil, au fost evaluați la fiecare șobolan 40 la 0, 2 și 4 luni după inducerea STZ.

Diabetul a avut un efect asupra consumului de alimente, a apei și a urinei între 1 și 4 luni (p

Parametrii fiziologici la șobolani SD non-diabetici, șobolani SD diabetici, șobolani non-diabetici (mREN-2) 27 și diabetici (mREN-2) 27 cu vârsta cuprinsă între 0 și 4 luni. Datele sunt prezentate ca medie ± săptămână N = 10 șobolani per grup. P *); P2 = 0,575; datele nu sunt afișate). Cu toate acestea, proteinuria poate subestima albuminuria la unii șobolani (mREN-2) 27, albumina contribuind mai mult la conținutul total de proteine în urină din trei din cei opt (mREN-2) 27 testați. Excluderea acestor șobolani din analiza de regresie liniară a redus variabilitatea (r 2 = 0,910; datele nu sunt prezentate).

Pentru a evita prejudecățile de selecție, mortalitatea trebuie evaluată în contextul mortalității în cea mai mare colonie de rozătoare. Un total de 156 șobolani bărbați (30 SD nondiabetici; 39 diabetici SD; 45 non-diabetici (mREN-2) 27 și 42 de diabetici (mREN-2) 27) au fost monitorizați pe o perioadă de 2 sau 4 luni. . Toți șobolanii au fost monitorizați după inducerea STZ, care a avut loc în jurul vârstei de 6-8 săptămâni. Un total de șase șobolani au murit în mod neașteptat în perioada de monitorizare desemnată. cinci au fost șobolani non-diabetici (mREN-2) 27 și unul a fost un șobolan diabetic (mREN-2) 27. Decesul a avut loc între vârstele de 2, 1 și 5, 5 luni. 6,7% dintre șobolanii non-diabetici (mREN-2) 27 au murit înainte de sfârșitul perioadei de monitorizare de 2 luni și 9,5% dintre alți șobolani non-diabetici (mREN-2) 27 înainte de sfârșitul perioadei de supraveghere de 4 luni.

Histopatologie renală

Incidența MME severă, a spațiului urinar dilatat, BC îngroșat, glomeruloscleroză, mezangioliză cu sau fără dilatație capilară, aderențe la smocuri de capsulă, hialinoză și hipercelularitate hipo și d au diferit între unul sau mai multe grupuri individuale de șobolani. Aceste modificări patomorfologice sunt ilustrate în figura 2.

Imagine la dimensiune completă

Patomorfologia genei dependente de Ren2

MMME severe (scor MME de 4) au fost semnificativ mai mari la șobolani (mREN-2) 27 față de SD (P = 0,042; Figura 3a). A existat o interacțiune între tulpină și diabet asupra incidenței dilatației spațiului urinar (P = 0,002; Figura 3b), îngroșarea CB (P = 0,007; Figura 3c) și glomeruloscleroză (P = 0,004; Figura 3d). Șobolanii diabetici (mREN-2) 27 prezintă o incidență mai mare a acestor modificări patomorfologice decât orice alt grup. Incidența sclerozei segmentare ca variabilă în sine (spre deosebire de glomeruloscleroză, care include atât scleroza multiplă globală, cât și scleroza multiplă) a fost prea mică pentru a permite ANOVA. Cu toate acestea, scleroza a fost nodulară în 53,8% din scleroza segmentară, care însăși a apărut în 1 până la 5% din cei 12 glomeruli (1 SD non-diabetic; 2 SD diabetic; 7 non-diabetic (MREN-2) 27 și 2 diabetici ( mREN-2) 27) din cei 40 de șobolani. Luate împreună, aceste date sugerează că MME severe, dilatarea spațiului urinar, îngroșarea BC și glomeruloscleroza sunt leziuni care depind în primul rând de prezența genei Ren2. .