Diabet MODY SpringerLink
Fiziopatologie și semnificație clinică
MODY este un grup eterogen de boli ale diabetului monogen, reprezintă aproximativ 1-5% din toate diagnosticele de diabet în Europa și este considerat cea mai frecventă formă de diabet ereditar. Diabetul MODY apare mai ales la vârsta adultă tânără (de obicei la o vârstă
Simptome, diagnostic clinic și clasificare a diferitelor tipuri de MODY
Criterii de diagnostic pentru diagnosticul suspect MODY
Manifestare în adolescență sau adolescență timpurie (Tab. 1 Cele mai frecvente tipuri de MODY
Deoarece variantele cauzale nu se găsesc în genele corespunzătoare la toți pacienții cu MODY, se presupune că există alte gene necunoscute anterior asociate cu MODY. În același timp, rămâne de dovedit pentru unele tipuri foarte rare, pe baza unui număr mai mare de cazuri, că variantele genetice (raportate în literatura de specialitate) cu variantele genetice asociate MODY sunt de fapt legate de cauzalitate.
Tipurile MODY 1, 3, 12 și 13
Tipurile MODY 1 și 3 sunt similare atât în caracteristicile lor clinice, cât și în terapie. Pacienții au diabet ușor, răspund bine la terapia cu sulfoniluree și adesea necesită mai puțină insulină decât se aștepta. Variante patogene im HNF4A- sau. HNF1O genă care codifică factorii de transcripție care sunt implicați în reglarea secreției de insulină dependentă de glucoză în pancreas. Penetrarea MODY de tip 3 este mare, astfel încât până la vârsta de 25 de ani, 63% dintre cei afectați au dezvoltat diabet, iar până la vârsta de 55 de ani este deja de 95,5%. Semnele tipice ale sindromului metabolic sau ale rezistenței la insulină, cum ar fi obezitatea sau acanthosis nigricans, sunt de obicei absente [8, 9].
Dacă MODY tip 1 și tip 3 au fost deja excluse, atunci, având în vedere simptomele clinice enumerate mai sus, MODY tip 12 și tip 13 sau o investigație genetică moleculară cu privire la gene ar putea fi luată în considerare ABCC8 și KCNJ11 de întreprins.
MODY tip 2
MODY tip 2 prezintă hiperglicemie persistentă, ușoară (în stare de post), care, de regulă, nu necesită nicio terapie medicamentoasă și poate fi tratată bine cu o dietă adecvată. Boala este cauzată de variante patogene (pierderea funcției) în gena glucokinazei (GCK) cauzat. Deoarece MODY diabetul de tip 2 este asociat cu simptome foarte ușoare, prezența diabetului este, în multe cazuri, descoperită doar întâmplător în timpul diagnosticului de rutină, cum ar fi B. la femeile însărcinate în timpul screening-ului pentru afectarea toleranței la glucoză. În acest din urmă, în special, este important să se identifice dacă fătul poartă mutația GCK, deoarece aceasta are o influență decisivă asupra tratamentului. Dacă fătul nu are mutația GCK, există un risc crescut de macrosomie. Chiar și la copiii cu hiperglicemie la repaus alimentar, trebuie luat în considerare un MODY de tip 2, spre deosebire de diabetul de tip 1. În caz contrar, complicațiile frecvente asociate cu diabetul sunt extrem de rare cu GCK-MODY [10,11,12,13].
MODY tip 4
MODY tip 4, cauzat de variante patogene în factorul de transcripție PDX-1 genă codificatoare, reprezintă o formă MODY rară, care se caracterizează prin hiperglicemie ușoară și o evoluție ușoară a bolii cu asemănare fenotipică cu MODY tip 2.
MODY tip 5
MODY tip 5 poate fi de asemenea văzut ca o boală multi-sistem, deoarece, pe lângă hiperglicemia pronunțată, pot fi observate și boli renale polichistice (chisturi renale și sindromul diabetului, RCAD) sau malformații ale tractului urogenital. Atrofia pancreatică, disfuncția ficatului, hiperparatiroidismul primar și, la femei, anomaliile tractului genital sunt, de asemenea, mai puțin frecvente. Boala renală este de obicei observată în copilărie, în timp ce manifestarea diabetului apare doar într-un moment ulterior (în medie la vârsta de 24 de ani). Simptomele pronunțate fac diagnosticul diferențial MODY tip 5 mult mai ușor. MODY tip 5 este cauzat de variante patogene în factorul de transcripție HNF-1B gena codificatoare [14].
Tipuri MODY foarte rare
Variante ale genelor NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK și APPL1 sunt listate istoric pe multe liste ca fiind cauzale pentru anumite tipuri MODY. Cu toate acestea, o cauzalitate pentru MODY a fost observată extrem de rar, ceea ce face imposibilă furnizarea unei simptomatologii clinice caracteristice generale. Prin urmare, dovezile că aceste variante genetice sunt cauzale pentru diabetul monogen sunt de asemenea slabe și ar fi de dorit confirmarea cu un număr mai mare de cazuri.
Diagnostic genetic
Moștenirea și frecvența
Prevalența în populația europeană albă este estimată la aproximativ 1,1: 1000, dar MODY apare la toate grupurile etnice. MODY reprezintă în jur de 1-5% din toate diagnosticele de diabet în Europa și, prin urmare, este cea mai comună formă de diabet ereditar. Moștenirea este de obicei autozomală dominantă, astfel încât descendenții direcți ai unui pacient MODY au o probabilitate de 50% de a moșteni varianta genei patogene care este cauzală pentru MODY detectată la pacientul index și, de asemenea, de a dezvolta MODY. Genele corespunzătoare asociate anterior cu MODY sunt listate în Tab.3.
Rolurile nu sunt încă pe deplin înțelese WSF1 (Sindromul Wolframin - Wolfram) și RFX6 (Factor de reglementare X6), ale cărui variante par să provoace MODY uneori sau sunt, de asemenea, asociate cu diabet de tip 2 sau simptome gastro-intestinale [6].
Indicații pentru un diagnostic molecular MODY genetic
Diagnosticul pentru MODY trebuie efectuat în etape, astfel încât genotiparea să fie efectuată numai după ce au fost colectate criterii relevante, cum ar fi glucoza de post., HbA1c, IMC, determinarea anticorpilor etc. se efectuează. De exemplu, în următoarele scenarii, a GCK- sau HNF-Luați în considerare genotiparea.
Pacient index.
Copil sau adult tânăr și/sau diabet gestațional
Copil sau adult tânăr cu diabet
→ HNF1A-Genotipare
→ HNF4A-Genotiparea, totuși HNF1A-Genotiparea fără dovada mutației
Rudele de gradul 1 ale unui membru al familiei cu dovezi pozitive de mutație.
Vârsta la care ar trebui efectuat un test genetic predictiv MODY este discutată diferit
În plus față de simptomele clinice caracteristice (cum ar fi MODY tip 5), răspunsul la terapie (de exemplu la sulfoniluree) sau parametrii biochimici ar trebui, de asemenea, să fie luat în considerare pentru toate tipurile. Criterii mai detaliate pentru diagnosticul genetic pot fi găsite în literatura de specialitate relevantă sau în ghidurile de bune practici pentru diagnosticarea MODY genetică moleculară [2, 6, 7, 15].
Consilierea genetică și implicațiile pentru diagnosticarea genetică MODY
Înainte ca o analiză genetică umană să fie organizată de un specialist în genetică umană sau de un specialist responsabil cu zona de indicație și efectuată în laborator, pacientul trebuie informat și consiliat în consecință. Această consultație trebuie documentată și pacientul trebuie să fie de acord cu analiza în scris. Rezultatul analizei genetice trebuie comunicat în scris și încheiat cu o consultație genetică. Pacientul poate revoca analiza sau comunicarea rezultatelor în orice moment și fără a da motive.
În diagnosticarea genetică moleculară MODY, trebuie de asemenea luat în considerare faptul că rezultatul analizei genetice poate duce la reclasificarea diabetului sau a diabetului MODY. Acest lucru, la rândul său, poate însemna că medicul recomandă întreruperea unei terapii medicamentoase anterioare sau înlocuirea acesteia cu o altă terapie.
Astfel de decizii și conștientizarea pacientului că au primit anterior medicamente inutile pot fi, de asemenea, stresante psihologic pentru acesta din urmă și ar trebui să fie luate în considerare în timpul consultării înainte de analiza genetică.
Metodologia și interpretarea descoperirilor genetice
Dacă există o suspiciune clinică corespunzătoare a unui anumit tip de MODY, este logic să se clarifice posibilul defect genetic ca parte a unei analize genetice individuale (secvențierea Sanger). Dacă rezultatul este negativ, pot fi efectuate și alte analize genetice individuale pentru alte gene care pot fi luate în considerare.
Alternativ, dacă o analiză a unei singure gene nu identifică o variantă patogenă care este cauzală pentru MODY sau dacă simptomele clinice permit puține restricții, se poate efectua o analiză de panou multi-genică sau secvențierea exomului [16].
De asemenea, trebuie remarcat faptul că unele variante genetice (de ex BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 sau PDX1) sunt clasificate ca variante patogene în bazele de date, ale căror frecvențe în populația normală sunt atât de mari încât acest lucru nu ar fi compatibil cu relevanța clinică în ceea ce privește patogenitatea [17]. Prin urmare, este important să se examineze critic și segregarea variantelor potențial patogene cu boala.
În contextul panourilor multigenice sau al analizelor secvenței exome, pot fi detectate multe variante care trebuie clasificate în funcție de criteriile actuale și actuale [18, 19] și, de exemplu, clasificate ca variante neclare. De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că penetranța poate fi mare sau scăzută chiar și atunci când sunt identificate variante patogene sau probabil patogene [20].
Testarea MODY folosind exomul sau secvențierea genomului întreg este, prin urmare, încă destul de dificilă și necesită o bună cunoaștere a relațiilor genetice moleculare complexe.
literatură
Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (2014) ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Diagnosticul și managementul diabetului monogen la copii și adolescenți. Pediatr Diabetes 15 (Supliment. 20): 47-64
Kim SH (2015) Diabetul cu debut la maturitate al tinerilor: ce trebuie să știe clinicienii? Diabet Metab J 39 (6): 468-477
Hattersley AT, Patel KA (2017) Diabet de precizie: învățarea din diabetul monogen. Diabetologia 60: 769-777
Amed S, Oram R (2016) Diabetul cu debut la maturitate al tinerilor (MODY): stabilirea diagnosticului corect pentru optimizarea tratamentului. Can J Diabetes 40 (5): 449-454
Schwitzgebel VM (2014) Multe fețe ale diabetului monogen. J Diabetes Investig 5: 121-133
Owen KR (2018) Diabetul monogen la adulți: care sunt noile evoluții? Curr Opin Genet Dev 50: 103-110
Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) grup MODY (2008) Ghid de bune practici pentru diagnosticul genetic molecular al diabetului cu debut la maturitate al tinerilor. Diabetologia 51: 546-533
Bellanné-Chantelot C, Carette C, Riveline JP, Valéro R, Gautier JF, Larger E și colab. (2008) Tipul și poziția mutației HNF1A modulează vârsta la diagnosticul diabetului la pacienții cu diabet zaharat la debutul maturității la tineri (MODY ) -3. Diabet 57 (2): 503-508
Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, Tamagawa N, Shiozaki M, Aizu K, Jinno K, Maruo Y, Nagasaka H, Tajima T, Koboyashi K, Urakami T (2012) Analiză moleculară cuprinzătoare a pacienților japonezi cu debut pediatric MODY- diabet zaharat de tip. Pediatr Diabetes 13: 26-32
Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, Sheperd MH, Shields B, Ellard S, Hattersley AT (2015) Recunoașterea și gestionarea persoanelor cu hiperglicemie din cauza unei mutații heterozigoice a glucokinazei. Diabetes Care 38: 1383-1392
Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, Velh G, Zouali H, Butel MO, Lesage S, Vionnet N, Clément K, Fougerousse F și colab. . Natura 356: 162-164
Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP (2014) 0,1% din populația cu diabet monogen de glucokinază poate fi recunoscută prin caracteristicile clinice în timpul sarcinii: cohorta Atlantic Diabetes in Pregnancy. Diabetes Care 37: 1230-1236
Rudland VL (2019) Diagnosticul și gestionarea diabetului glucogenazic monogen în sarcină: perspective actuale. Diabet Metab Syndr Obes 12: 1081-1089
Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, Knebelmann B, Lebre AS, Faguer S, Guigonis V, Antignac C, Salomon R (2010) Spectrul mutațiilor HNF1B într-o cohortă mare de pacienți care găzduiesc boli renale. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1079-1090
Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, Todd PJ, Bowen-Jones D, Mannion G, Ellard S, Sparkes AC, Hattersley AT (2001) Testarea genetică predictivă în diabetul cu debut la maturitate al tinerilor (MODY). Diabet Med 18: 417-421
Ellard S, Lango AH, De Franco E, Flanagan SE, Hysenaj G, Colclough K, Houghton JA, Shepherd M, Hattersley AT, Weedon MN, Caswell R (2013) Îmbunătățirea testării genetice a diabetului monogen folosind secvențierea țintită de generația următoare. Diabetologia 56: 1958-1963
Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson St, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njølstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel St, Cox DR, Seidman C, Groop L, Altshuler D ( 2013) Evaluarea efectelor fenotipice în populația generală a variantelor rare la gene pentru o formă mendeliană dominantă de diabet. Nat Genet 45: 1380-1385
MacArthur DG, Manolio TA, Dimmock DP, Rehm HL, Shendure J, Abecasis GR, Adams DR, Altman RB, Antonarakis SE, Ashley EA, Barrett JC, Biesecker LG, Conrad DF, Cooper GM, Cox NJ, Daly MJ, Gerstein MB, Goldstein DB, Hirschhorn JN, Leal SM, Pennacchio LA, Stamatoyannopoulos JA, Sonyaey SR, Valle D, Voight BF, Winckler W, Gunter C (2014) Linii directoare pentru investigarea cauzalității variantelor de secvență în bolile umane. Natura 508: 469-476
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, ACMG Laboratory Assurance Quality Committee (2015) Standarde și orientări pentru interpretarea variantelor de secvență: o recomandare comună de consens a Colegiului American de Genetică Medicală și Genomică și a Asociației pentru Patologie Moleculară. Genet Med 17: 405-424
Patel KA, Kettunen J, Laakso M, Stančáková A, Laver TW, Colclough K, Johnson MB, Abramowicz M, Groop L, Miettinen PJ, Shepherd MH, Flanagan SE, Ellard S, Inagaki N, Hattersley AT, Tuomi T, Cnop M, Weedon MN (2017) Variantele de trunchiere a proteinei heterozigote RFX6 provoacă diabet zaharat cu debut la maturitate (MODY) cu penetranță redusă. Nat Commun 8: 888