Dieta bogată în grăsimi sau medicamentele pentru diabet pot fi răspunsul la medicamentul împotriva cancerului
Inhibitorii PI3K pot crește glicemia, ceea ce duce la o creștere a nivelului de insulină. Scăderea insulinei poate contracara rezistența tumorii a acestor medicamente.
Un nou studiu la șoareci sugerează două tipuri diferite de tratament pentru a depăși rezistența - și pentru a îmbunătăți eficacitatea - medicamentelor împotriva cancerului țintite cunoscute sub numele de inhibitori PI3K. După cum au arătat cercetătorii, rezistența la aceste medicamente pare să se datoreze vârfurilor de insulină, un hormon care reglează glucoza și joacă un rol important în dezvoltarea diabetului.
În studiu, șoarecii cărora li s-a administrat un inhibitor PI3K împreună cu o dietă bogată în grăsimi (ketogenică) sau un medicament utilizat în mod obișnuit pentru diabet au avut o contracție tumorală mai mare decât șoarecii cărora li s-a administrat singur medicamentul pentru cancer.
Rezultatele studiului finanțat de NCI au fost publicate în Nature pe 4 iulie .
Studiul „este important deoarece arată complexitatea țintirii PI3K pentru terapiile împotriva cancerului și explică de ce inhibitorii PI3K pot provoca răspunsuri diferite în cadrul studiilor clinice”, a spus Rihab Yassin, Ph.D., al filialei Cancer Cell Biology din divizia NCI de biologie a cancerului .
Rezultatele sugerează, de asemenea, că rezistența la inhibitorii PI3K în multe tumori poate fi combătută prin dietă sau medicamente, a adăugat Dr. A adăugat Yassin.
Un obiectiv pentru creșterea și metabolismul cancerului
Autorul principal al studiului, Lewis C. Cantley, de la Weill Cornell Medicine, a descoperit enzima PI3K acum aproximativ 30 de ani și a arătat că provoacă multe tipuri de cancer. De fapt, mutațiile genetice care cresc activitatea PI3K se numără printre cele mai frecvente modificări genetice ale cancerului.
În jurul anului 1990, Dr. Cantley a descoperit că PI3K stimulează celulele să preia glucoza ca răspuns la insulină. Celulele canceroase cresc adesea activarea PI3K deoarece se bazează pe metabolismul anormal al glucozei pentru o creștere rapidă, ceea ce înseamnă că utilizează mai multă glucoză pentru a face rapid blocurile celulare ale proteinei și ADN-ului.
Food and Drug Administration a aprobat deja doi inhibitori PI3K pentru tratamentul leucemiei și limfomului. Cu toate acestea, în studiile clinice la persoanele cu cancer solid, nu s-a demonstrat că inhibitorii PI3K îmbunătățesc speranța de viață a oamenilor, iar cercetătorii îi determină pe cercetători să investigheze de ce este cazul.
Rezistența la medicamente printr-o buclă de feedback
Înțelegerea și depășirea rezistenței la medicamente rămâne o provocare majoră pentru cercetătorii în domeniul cancerului. Într-o formă de rezistență, un medicament anticancer provoacă efecte biologice care contracarează capacitatea medicamentului de a ucide celulele canceroase - adică mecanismul său de acțiune.
Studiile clinice timpurii cu inhibitori PI3K au arătat că aceste medicamente pot crește nivelul zahărului din sânge al pacienților. Dr. Cantley și colegii săi au vrut să știe dacă această creștere a glucozei creează o buclă de feedback care blochează efectele inhibitorilor PI3K și provoacă rezistență la tratament.
Exact asta au găsit. La modelele de cancer de șoarece, au confirmat că inhibitorii PI3K cresc nivelul zahărului din sânge prin blocarea capacității celulei de a prelua glucoza. Când nivelul zahărului din sânge crește, organismul eliberează insulina din pancreas pentru a ajuta la menținerea nivelului zahărului din sânge sub control. Cercetătorii au arătat că creșterea insulinei a determinat celulele canceroase să anuleze inhibitorul PI3K și să activeze o buclă de semnalizare PI3K care ajută celulele canceroase să supraviețuiască și să crească.
Îmbunătățirea răspunsurilor la inhibitorii PI3K cu dieta, medicamente pentru diabet
Cercetătorii au decis să testeze dacă blocarea feedback-ului insulinei prin scăderea glicemiei și a nivelului de insulină ar putea îmbunătăți eficacitatea inhibitorilor PI3K.
Au analizat inhibarea PI3K în combinație cu o dietă ketogenică constând în principal din grăsimi, o cantitate moderată de proteine și foarte puțini carbohidrați.
„Această dietă forțează corpul să ardă grăsimi și să mențină greutatea corporală, glicemia și nivelurile de insulină scăzute”, a spus Dr. Cantley.
Experimente pe diferite modele de tumori de șoarece - inclusiv pancreatic, vezică urinară, cancer endometrial și cancer de sân - au arătat că hrănirea șoarecilor cu o dietă ketogenică a îmbunătățit răspunsul la inhibitorii PI3K și a redus creșterea tumorii. Eficiența îmbunătățită se datorează probabil scăderii insulinei și capacității sale de a reactiva PI3K în celulele tumorale, au scris cercetătorii. Dr. Cantley a subliniat, de asemenea, că dieta ketogenică cu inhibitori PI3K nu pare să provoace efecte secundare suplimentare la șoareci, spre deosebire de alte combinații de terapii împotriva cancerului.
O dietă ketogenică singură a avut „efecte diferite” printre diferitele modele tumorale utilizate în studiu, au scris cercetătorii. „Acest lucru indică faptul că modificările dietetice în sine nu au fost suficiente pentru a provoca răspunsurile tumorale observate.” Într-un model de leucemie la șoarece, dieta pare să accelereze progresia cancerului.
Cercetătorii au arătat, de asemenea, că administrarea insulinei la șoareci după tratamentul cu inhibitor PI3K contracarează efectele dietei ketogene și determină creșterea tumorilor.
Dr. Cantley a indicat că sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege efectele dietei asupra progresiei cancerului și a răspunsului la tratament. Cu toate acestea, el crede că aceste rezultate sugerează că dieta ketogenică poate ajuta anumiți pacienți cu cancer tratați cu inhibitori PI3K.
Rezultatele la modelele de șoarece de cancer pancreatic sunt deosebit de interesante, a spus dr. Cantley.
„Nu am văzut niciodată reacții la inhibitorii PI3K la modelele de șoarece de cancer pancreatic, deoarece acest tip de cancer are rareori mutații PI3K”, a spus el. Cu toate acestea, atunci când șoarecii au fost plasați pe o dietă ketogenică în combinație cu inhibitori PI3K, tumorile lor s-au micșorat semnificativ.
Pe lângă schimbările de dietă, Dr. Grupul lui Cantley a investigat, de asemenea, dacă două medicamente care scad zahărul din sânge utilizate în mod obișnuit pentru tratarea diabetului, a metforminei și a inhibitorilor SGLT2, ar putea perturba feedback-ul insulinei indus de PI3K.
Administrarea metforminei la șoareci înainte de tratamentul cu inhibitor PI3K nu a scăzut semnificativ nivelul zahărului din sânge și al insulinei și a blocat semnalizarea PI3K. Inhibitorii SGLT2, pe de altă parte, au suprimat revenirea insulinei și reactivarea PI3K.
Inhibitorii SGLT2 funcționează diferit față de alte medicamente pentru diabet și sunt deosebit de eficienți la scăderea nivelului de zahăr din sânge și insulină, a spus dr. Cantley. Prin urmare, acestea au mai mult succes decât metformina în blocarea creșterii tumorale în combinație cu inhibitori PI3K în acest studiu, a adăugat el.
Cu toate acestea, cea mai eficientă abordare pentru scăderea nivelului de insulină la șoareci din studiu a fost dieta ketogenică. Drept urmare, Dr. Cantley a declarat că investighează un studiu clinic cu companii de medicamente pentru a analiza combinarea unei diete ketogenice cu un inhibitor PI3K la pacienții cu limfom sau cancer endometrial.