Disfuncție neurocognitivă și intervenție farmacologică folosind guanfacină în

postari populare

• subiecte
• abstract
• introducere
• materiale si metode
• Animale
• Răniți
• Opriți timpul de răspuns al semnalului
• Setați sarcina de comutare ID/ED
• Imagistica prin rezonanță magnetică PET
• Tratamentul cu Guanfacine
• Analiza datelor
• Rezultate
• Opriți timpul de răspuns al semnalului
• Performanță ID/ED
• Potențialele de legare a receptorilor DA D2/D3 în comparație cu severitatea SIB
• Efectul guanfacinei asupra SIB
• discuţie

subiecte

abstract

introducere

La om, comportamentul de auto-vătămare (SIB) este o manifestare extrem de puternică a tulburărilor psihiatrice de bază, ale căror rezultate variază de la excluderea socială la rănirea fizică gravă și/sau decesul. 1 SIB la om se caracterizează prin orice acțiune deliberată, auto-dirijată, care duce la rănirea fizică. 2, 3 Dezvoltarea unor noi terapii vizate este împiedicată de lipsa de înțelegere a mecanismelor fiziologice care stau la baza SIB și de lipsa modelelor adecvate pentru testarea intervențiilor. 4 Deși conexiunile biologice dintre anomaliile mentale, evenimentele declanșatoare și manifestarea lor ca SIB nu sunt definite cu precizie, dovezile modificărilor neurochimice cauzate de bolile umane și modelele animale au o contribuție semnificativă. Modificările sistemului dopaminergic al creierului, cu rolul său în învățarea bazată pe recompense 5 și în memoria de lucru 6, sunt un mecanism propus prin care experiențele timpurii și traumele se pot manifesta ca boli psihiatrice ulterioare și SIB ulterioare.

La om, sindromul Lesch-Nyhan, o tulburare genetică caracterizată printr-un metabolism anormal al purinei și afectarea dezvoltării și funcției cognitive, precum și a modelelor caracteristice ale SIB, este cel mai convingător caz de modificări ale dopaminei (DA), care contribuie la SIB. În plus față de dificultățile legate de anumite sarcini cognitive, în special cele legate de memoria de lucru, scăderea funcției dopaminergice, 9 transportori DA, 10 și terminalele nervoase dopaminergice și corpurile celulare au fost demonstrate la pacienții cu sindrom Lesch-Nyhan. 11 La modelele de rozătoare, perturbarea țintită a sistemului dopaminergic prin administrarea de metamfetamină sau 6-hidroxi-DA a fost utilizată pentru modelarea SIB uman. 12, 13

Relația dintre funcția cognitivă modificată și SIB este cunoscută de mult timp. Asocierea puternică dintre SIB și dizabilitatea intelectuală a fost documentată prin lucrări care au început la sfârșitul anilor 1970. 14 La pacienții adulți cu diagnostic de schizofrenie sau tulburare de personalitate la limită, severitatea SIB se corelează pozitiv cu erori în evaluarea funcțiilor cognitive multiple. Pe lângă faptul că este corelat cu o afectare cognitivă generală mai mare și o scădere a capacității de limbaj la copiii cu autism, severitatea SIB crescută este asociată și cu niveluri crescute de impulsivitate. În mod similar, maimuțele rhesus cu SIB s-au dovedit a avea modificări cognitive, incluzând un timp mai lung până la dispariția unui comportament învățat decât controalele. 17

Α2 agoniști adrenergici sunt o clasă de medicamente care prezintă promisiuni atât în ​​literatura umană, cât și în literatura NHP. Într-un raport de caz, sa demonstrat că agonistul α2 clonidină ameliorează SIB la o fată tânără prin rănire. 24 Guanfacina, un agonist preferat al receptorului α2A utilizat inițial pentru tratarea hipertensiunii și mai recent pentru tratarea ADHD, a fost descris într-un alt studiu de caz de reducere a rănirii la două maimuțe rhesus și un babuin cu SIB. 25

Aici descriem o cohortă de 19 masculi de macac rhesus în vârstă de 7 ani (YoA) care au dezvoltat o incidență ridicată a rănilor auto-provocate. Am emis ipoteza că severitatea SIB în aceste macacuri rhesus a fost legată de o disfuncție neurocognitivă măsurabilă similară cu cea descrisă la persoanele cu SIB și că această disfuncție se va dezvolta înainte și în asociere cu severitatea clinică a rănilor. De asemenea, am emis ipoteza că intervenția farmacologică utilizând guanfacină, un agonist adrenergic α2A, ar reduce atât severitatea, cât și frecvența leziunii.

materiale si metode

Animale

Nouăsprezece maimuțe rhesus masculi adulți (Macaca mulatta), în vârstă de 7 ani și cântăresc în medie 10,7 kg (interval 8,3-14,9 kg), au fost crescute în conformitate cu prevederile Legii privind bunăstarea animalelor și ale Directivei privind serviciile de sănătate publică privind îngrijirea și utilizarea umană deținut de animale de laborator la facilitățile Universității Johns Hopkins acreditate de Asociația pentru Evaluare și Acreditare a Laboratoarelor de îngrijire a animalelor internaționale. Animalele au fost adăpostite individual pe durata studiului pentru a permite administrarea terapiei și pentru a se asigura că orice răni prezente au fost auto-provocate. Animalele au fost ținute în conformitate cu un program de 14 ore de lumină și 10 ore de întuneric, hrănite cu o dietă comercială disponibilă în comerț (Harlan, Indianapolis, IN, SUA), tratate cu apă ad libitum și zilnic cu îmbogățire a mediului (de exemplu fructe/legume ) Greșeală .

Animalele au participat la un studiu care a examinat efectele administrării precoce a stimulentelor și au fost expuse la unul dintre cele trei regimuri de tratament (adică, fără medicament, dl-amfetamină sau metilfenidat) de la 2 la 4,5 ani. După aceea, au avut acces la cocaină orală și/sau alcool la vârste cuprinse între 5,5 și 6,5 ani (date nepublicate). Acest experiment a necesitat ca animalele să fie plasate în cuști individual și să permită totuși contactul vizual și auditiv care a început când animalele aveau vârsta cuprinsă între 458 și 660 de zile. Prima înregistrare clinică a rănilor secundare SIB a fost când animalele aveau vârsta de 6 ani, prevalența rănilor și/sau auto-mușcăturile observate ajungând la 100% la 7 ani. Important, nu au existat diferențe semnificative în incidența sau severitatea leziunilor, în funcție de grupul anterior de tratament experimental (n = 19, Kruskal-Wallis P = 0, 107).

Răniți

Pentru a obține WS, animalele au fost sedate intramuscular cu 10-20 mg kg -1 ketamină HCI și examinate fizic la fiecare 2 săptămâni. Rănile au fost identificate individual, fotografiate și mapate pe corpul fiecărui animal. Plăgile individuale au fost evaluate în funcție de gravitate utilizând următoarele criterii:

O rană cu vârf de ac sau cu ac care nu pătrunde în dermă, este rotundă și nu are mai mult de 5 mm în diametru

Orice rană care nu pătrunde în derm și are o lungime sau un diametru> 5 mm

O dermă care pătrunde în plăgi cu o formă rotundă și un diametru de cel mult 5 mm

Dermă care pătrunde în răni, cu o lungime sau un diametru de> 5 mm

Fiecărui cadran (un sfert al corpului, separat sagital de linia mediană și transversal la nivelul buricului) i s-a atribuit un rating corespunzător celei mai severe răni găsite în acel cadran. Toate valorile cadranului au fost însumate pentru a da un total WS (minim 0 și maxim 16). Evaluarea rănilor a fost efectuată de observatori care erau orbi la sarcinile experimentale de grup. Un medic veterinar, orb de condițiile studiului, a fost responsabil pentru toate deciziile clinice referitoare la rănile la subiecți. Se credea că nici o rană observată în timpul acestui studiu nu ar necesita intervenție veterinară

Opriți timpul de răspuns al semnalului

Metoda SSRT măsoară capacitatea de a inhiba o acțiune (adică inhibă controlul). SSRT a fost testat de la 1000 de ore la 1100 de ore, 3 zile pe săptămână, așa cum s-a descris anterior. Douăzeci și șapte de animale au fost antrenate pe un distribuitor de pelete cu un ecran tactil al computerului și o manetă iluminată. Maimuțele au învățat să țină maneta, apoi să elibereze și să atingă un buton alb, dar nu roșu, așa cum a apărut pe ecran. Au fost apoi utilizate încercări pentru a măsura cât de repede un animal își poate adapta reacția atunci când butonul alb devine roșu între eliberarea manetei și atingerea ecranului.

Setați sarcina de comutare ID/ED

Imagistica prin rezonanță magnetică PET

Imaginile parametrice ale potențialelor de legare au fost generate din PET din raclopridă [11C] dinamică pentru a determina legarea receptorului DA D2/D3. Imagistica prin rezonanță magnetică pentru regiunile de interes, inclusiv striatul dorsal, nucleul caudat și putamenul, a fost efectuată după cum sa documentat cu o lună înainte de scanarea raclopridă [11C]. Pe scurt, animalele au fost anesteziate și PET scanate folosind un tomograf de cercetare PET de înaltă rezoluție. La începutul scanării, [11C] raclopridă a fost administrată sub formă de bolus și apoi menținută sub formă de perfuzie continuă. Potențialul de legare a receptorului D2/D3 (BP ND) a fost calculat folosind un model de referință tisular 33 simplificat pentru fiecare regiune de interes identificată în scanările anterioare de imagistică prin rezonanță magnetică.

Tratamentul cu Guanfacine

Animalele au fost împărțite în patru grupuri în conformitate cu linia de bază și un animal a fost selectat aleatoriu din fiecare grup de severitate pentru a servi drept control numai pentru vehicul. După separarea în grupuri tratate cu guanfacină (n = 12) și numai vehicul (n = 4), animalele au primit inițial vehicul de hrănire orală de două ori pe zi timp de patru săptămâni. Animalele au primit apoi administrare orală de două ori pe zi (

0800 ore și 1700 ore) de 5 mg de guanfacină (Watson Pharmaceuticals, Parsippany, NJ, SUA) livrate în vehicul (Skittles, Wrigley, McLean, VA, SUA) sau în vehicul singur timp de 4 săptămâni. Animalele au fost observate încă 4 săptămâni după terminarea terapiei cu administrarea continuă a vehiculului de două ori pe zi. Trei animale din grupul tratat cu guanfacine au fost retrase din studiu deoarece au refuzat să accepte tratament oral și rezultatele lor au fost aruncate. După sfârșitul proiectării inițiale a studiului, WS au fost colectate la intervale de 4 până la 6 săptămâni până când rănirea a revenit la nivelurile inițiale.

Analiza datelor

Toate analizele statistice au fost efectuate cu GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, SUA) sau Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA), iar valorile P asociate cu 16 au fost 34 atât la oameni, cât și la animale de laborator precum rozătoarele și maimuțele măsurate prin metoda SSRT. VS medie a fiecărui individ la vârsta de 7 ani a fost comparată cu SSRT înregistrată la vârsta de 2,5 ani și sa dovedit a fi corelată pozitiv (n = 13, rs = 0,563, P = 0,045; Figura 1a), stabilind astfel o asociere între a fost asumată impulsivitatea la începutul vieții și, mai târziu, severitatea SIB.

Performanța scăzută în sarcinile cognitive ca adolescent se corelează cu o severitate crescută a comportamentului de auto-vătămare (SIB) la vârsta adultă. ( A ) Scorul inițial al plăgii (WS) la 7 ani a fost corelat pozitiv cu impulsivitatea, măsurată de timpul de reacție al semnalului de oprire (SSRT) la 2,5 ani. (rs = 0,563, P = 0,045). ( ) Linia de bază WS la vârsta de 7 ani a fost corelată pozitiv cu deficite în schimbarea setului de atenție, măsurată prin erori intra-/extra-dimensionale (ID/ED) la 4, 5 ani (rs = 0,789, P = 0,02).

Performanță ID/ED

Potențialele de legare a receptorilor DA D2/D3 în comparație cu severitatea SIB

DA a fost considerat anterior ca un mecanism potențial pentru unele boli umane care duc la SIB. Prin urmare, în 7, 9, potențialele de legare a receptorilor DA D2/D3 (BP ND) pentru trei regiuni de interes cunoscute ca având densități mari de sinapse dopaminergice - striatul dorsal, nucleul caudat și putamenul - pe baza [11 C] Scanări calculate cu Racloprid-PET efectuate pe animale la vârsta de 5 ani. Am comparat BP ND al receptorului D2/D3 cu media WS a fiecărui individ, care reprezintă severitatea SIB la vârsta de 7 ani (n = 13) și am găsit o corelație pozitivă pentru fiecare dintre regiunile de interes (striatul dorsal: rs = 0, 662, P = 0, 014, caudat) nucleu: rs = 0, 566 P = 0, 044, putamen: rs = 0, 615 P = 0, 025, 2a). Figura 2b prezintă imagini de rezonanță magnetică PET raclopridă striatală reprezentativă [11 C] a unui individ cu WS scăzut și D2/D3-BP-ND scăzut (albastru) și un individ cu WS ridicat și D2/D3-BP-ND ridicat ( roșu). Valorile individuale evidențiate în Figura 2a). Aceste date sugerează o relație între potențialul de legare DA D2/D3 în timpul subadultului și severitatea SIB mai târziu în viață.

Nivelurile receptorilor de dopamină se corelează cu severitatea comportamentului auto-vătămător (SIB) mai târziu în viață. ( A ) [11C] Tomografie cu emisie de pozitroni raclopridici (PET): potențialele de legare a receptorilor dopaminici D2/D3 (D2/D3 BP ND) la 5 ani au fost corelate pozitiv cu scorul mediu inițial al plăgii efectuat la fiecare dintre cei trei pacienți la vârsta de 7 ani Regiuni (nucleul striatului dorsal rs = 0,662, P = 0,014; nucleul Putamen Spearman r = 0,615, P = 0,025 și nucleul caudat rs = 0,566, P = 0,044). ( ) O imagine reprezentativă a striatului dorsal [11C] Racloprid PET D2/D3 BP ND pentru persoanele rănite cu severitate mică și mare (regiunile roșii indică un potențial de legare mai mare). Punctele albastre și roșii reprezintă SIB-urile corespunzătoare de severitate scăzută și ridicată din Figura 2a.

Efectul guanfacinei asupra SIB

Terapia cu guanfacină reduce comportamentul auto-vătămător (SIB). ( A ) Sunt prezentate scorurile rănilor (WS) înregistrate în timpul experimentului. Starea tratamentului a fost un factor esențial pentru determinarea WS în cursul experimentului (începutul și sfârșitul fazei de tratament sunt prezentate în linii punctate în săptămânile 4 și 8, P = 0,035). ( Animalele tratate cu guanfacină au prezentat o scădere semnificativă a WS de la înainte până după tratament, comparativ cu animalele tratate numai cu vehicul (Mann Whitney, P = 0,021). ( c ) La animalele tratate cu guanfacină, WS inițială s-a corelat invers cu modificarea WS după tratament; H. Animalele care au fost mai rău înainte de tratament au răspuns mai puternic la tratament (r s = -0,7606, P = 0,009).

discuţie

Prezentul studiu completează și extinde literatura în creștere, sugerând că SIB la om și NHP rezultă din mecanisme similare și, prin urmare, pot împărtăși potențiale obiective terapeutice. Aici am arătat că NHP-urile care prezintă SIB ca adulți prezintă o funcție DA redusă și prezintă deficite cognitive ca adolescenți. Ambele au fost, de asemenea, observate în asociere cu SIB uman. 9, 10, 11, 15 Am arătat, de asemenea, că tratamentul cu guanfacină, un agonist α2A similar cu cel folosit anterior pentru a trata SIB uman, a fost, de asemenea, eficient în tratarea SIB în cohorta noastră de macaci. 24 BP-ND crescută observată în SIB este probabil legată de scăderea DA intrasinaptică, care ar fi putut fi îmbunătățită prin tratamentul cu guanfacină. Aceste rezultate promit să clarifice problema SIB nu numai la PSN captivi, ci și la omologii lor umani.

---