Efectul liraglutidei de 3,0 mg la obezi și obezi moderat sau sever

subiecte

abstract

Fundal:

Obezitatea este puternic asociată cu prevalența apneei obstructive de somn (OSA) și s-a demonstrat că pierderea în greutate reduce severitatea afecțiunii.

Obiectiv:

Pentru a vedea dacă 3,0 mg de liraglutidă au redus severitatea OSA în comparație cu placebo, utilizând obiectivul primar al modificării indicelui de apnee-hipopnee (AHI) la 32 de săptămâni. Eficacitatea liraglutidei pentru scăderea în greutate a fost, de asemenea, studiată.

Subiecte/metode:

În acest studiu randomizat, dublu-orb, participanții non-diabetici cu obezitate care au fost moderate (AHI 15-29, 9 evenimente h -1) sau severe (AHI 30 evenimente h -1) au avut OSA și nu au fost dispuși/nu în Abilitatea de a utiliza căile respiratorii pozitive continue Terapia prin presiune a fost randomizată la 3,0 mg liraglutidă (n = 180) sau placebo (n = 179) timp de 32 de săptămâni, atât ca supliment la dietă (deficit de 500 kcal zi-1), cât și la activitate fizica. Caracteristicile de bază au fost similare în ambele grupuri (vârsta medie 48, 5 ani, bărbați 71, 9%, 49, 2 evenimente AHI h -1, OSA 67 sever, 1%, 117, 6 kg greutate corporală, indice de masă corporală 39, 1 kg m -2, Prediabet 63, 2%, HbA 1c 5, 7%).

Rezultate:

După 32 de săptămâni, reducerea medie a AHI cu liraglutidă a fost mai mare decât la placebo (-12, 2 vs. -6, 1 evenimente h -1, diferență estimată de tratament: -6, 1 evenimente h -1 (95% interval de încredere (IC), −11, 0 la - 1, 2), P = 0, 0150). Liraglutida a cauzat o scădere ponderală medie mai mare comparativ cu placebo (-5,7% față de -1,6%, diferența estimată de tratament: -4,2% (IC 95%, -5,2 până la -3,1%), P 1 Odată cu hipersomnolența de zi, se estimează că apare la aproximativ 14% dintre bărbați și 5% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 30 și 70 de ani. 3, 4, 5, 6 Obezitatea este considerată cel mai important factor de risc pentru OSA.7, 8 În plus, relația dintre obezitate și OSA pare a fi bidirecțională.5 Aproximativ 60-70% dintre persoanele cu OSA sunt supraponderale, 9, 10 și aproximativ 58% din cazurile OSA moderate până la severe se datorează obezității

S-a demonstrat că pierderea în greutate reduce severitatea OSA și îmbunătățește saturația oxigenului din sânge și parametrii arhitecturii somnului, precum și calitatea vieții auto-raportate. 11, 12, 13, 14, 15 Efectele pozitive ale pierderii inițiale în greutate asupra severității OSA s-au dovedit a persista pe termen lung, în ciuda creșterii în greutate. 13, 16, 17 Orientările actuale pentru practica clinică recomandă pierderea în greutate la adulții cu obezitate și OSA. 18, 19

45 Presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii nazale (CPAP) este considerată standardul de aur pentru OSA moderată până la severă. Cu toate acestea, complianța este adesea sub-optimă (46-83% dintre pacienții eșuează), iar CPAP nu abordează fiziopatologia de bază (adică obezitatea) la persoanele obeze cu OSA. Opțiunile de tratament sunt limitate pentru persoanele cu obezitate și OSA moderată sau severă care nu pot sau nu doresc să utilizeze CPAP.

Liraglutida, un analog al peptidei 1-glucagon (GLP-1) cu 97% omologie la GLP-1 uman, este aprobat pentru tratamentul diabetului de tip 2 în doze o dată pe zi de până la 1,8 mg . 21 Liraglutida a primit recent aprobarea de introducere pe piață pentru controlul greutății la o doză de 3,0 mg. 22, 23, 24 Mecanismul de slăbire al liraglutidei la om se bazează pe o scădere a poftei de mâncare urmată de o scădere a aportului de energie, mai degrabă decât de o creștere a cheltuielilor de energie. 25

Scopul acestui studiu controlat randomizat de 32 de săptămâni a fost de a investiga dacă 3,0 mg de liraglutidă au redus severitatea OSA în comparație cu placebo (atât ca supliment la o dietă cu calorii reduse, cât și la creșterea activității fizice) la subiecții cu obezitate și Boala moderată sau moderată ar reduce OSA severă pe care terapia CPAP nu a vrut sau nu a putut să o utilizeze. Deși ambele intervenții au fost evaluate împreună cu modificările stilului de viață, acestea sunt denumite în continuare „liraglutidă” și „placebo”. Au fost studiate, de asemenea, eficacitatea liraglutidei pentru scăderea în greutate și relația dintre scăderea în greutate, criteriile finale ale apneei în somn și calitatea vieții legate de somn/sănătate.

materiale si metode

Prezentare generală a studiului

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în paralel, a fost realizat în perioada iunie 2012 - iunie 2013 în 40 de locații din Statele Unite și Canada (Figura 1). Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki 26 și cu liniile directoare de bună practică clinică. 27 de comisii de revizuire instituționale locale au aprobat protocolul și toate modificările. Toți participanții au dat o declarație scrisă de consimțământ.

Setare experimentala. EOT, sfârșitul tratamentului; FU, urmărire.

Participanți

Lista completă a criteriilor de includere/excludere poate fi găsită în Tabelul suplimentar E1. Au fost eligibili bărbații și femeile cu vârsta cuprinsă între 18 și 64 de ani, cu o greutate corporală stabilă (al doilea. AHI events30.0 evenimente h -1) fiind diagnosticate cu OSA și incapabile sau nedorite să utilizeze terapia CPAP, persoanele cu apnee centrală de somn și/sau diabet de tip 2 sau 1 au fost excluse de la înscriere.

intervenţie

Parametrii țintă

Evaluările de polisomnografie (PSG) (inclusiv AHI, parametrii de saturație a oxigenului din sânge, parametrii arhitecturii somnului și ritmul cardiac nocturn) au fost efectuate în timpul sejururilor clinice peste noapte în săptămânile -1 (screening), 12 și 32, iar datele au fost obținute central de la Clinilabs (New York, NY, SUA). Parametrii greutății corporale și parametrii vitali au fost evaluați la fiecare vizită în săptămânile 0-32. După randomizare, parametrii glicemici, lipidele de post, biomarkerii cardiovasculari și calitatea vieții au fost evaluați în săptămânile 0, 12 și 32. Glucoza plasmatică în repaus alimentar a fost, de asemenea, evaluată în săptămânile 4, 8, 20 și 28.

Evaluările de siguranță au inclus evenimente adverse, teste standard de laborator, examene fizice, electrocardiograme și sănătate mintală (Chestionarul de sănătate al pacientului-9 și Scala de evaluare a gravității sinuciderilor Columbia). O atenție deosebită a fost acordată anumitor tipuri de efecte secundare, inclusiv cele legate de obezitate și/sau pierderea în greutate sau efectele secundare relevante pentru clasa agoniștilor receptorilor GLP-1 (Tabelul suplimentar E2).

analize statistice

Mărimea eșantionului a fost calculată folosind un test t cu două cozi, cu un nivel de semnificație de 5%. O dimensiune a eșantionului de 308 a fost estimată pentru a furniza putere 85% pentru a capta o diferență de tratament de 6 evenimente h -1 pentru obiectivul primar, presupunând o SD de 17 evenimente h -1 (pe baza publicațiilor anterioare). Calculul mărimii eșantionului s-a bazat, de asemenea, pe presupunerea că 5% dintre participanți ar scădea obiectivul primar înainte de a finaliza studiul fără date pentru analiza primară (a se vedea paragraful următor). De fapt, 7% dintre participanți s-au retras din studiu fără a furniza date post-inițiale pentru obiectivul primar (metode suplimentare și tabelul suplimentar E3).

Analizele de eficacitate au fost efectuate pe datele din setul complet de analize la care au participat toți participanții randomizați. Setul de analiză a siguranței a inclus toți participanții randomizați care au fost expuși la dose1 doză (doze) de medicament studiat. Metoda de imputare a cursului de observație finală a fost predeterminată pentru analizele primare și secundare. O descriere detaliată a abordării de imputare folosită pentru obiectivul primar poate fi găsită în metodele suplimentare. Rezultatele prezentate se bazează pe ultima observație a reportării creditului, cu excepția cazului în care se prevede altfel. Robustețea analizei primare a fost examinată prin analize de sensibilitate multiple cu alte metode de manipulare a datelor lipsă (tabelul suplimentar E3).

Obiectivele continue au fost analizate folosind o analiză predefinită a modelului de covarianță cu tratament, sex și țară ca efecte fixe și IMC inițial, vârstă și valoare inițială ca covariabile. Ipoteza nulă a fost respinsă la un nivel de 5% dacă intervalul de încredere bilateral de 95% (CI) a exclus diferența de tratament de 0. Analizele predefinite ale obiectivelor categorice au fost efectuate folosind regresia logistică cu aceleași efecte fixe și covariante ca și analiza covarianței. Analizele exploratorii ale influenței pierderii în greutate asupra obiectivelor selectate au fost efectuate post hoc. Analiza post-hoc a modelelor de covarianță a inclus, de asemenea, o covariabilă a modificării greutății (% sau kg) și a examinat interacțiunile acesteia cu alte efecte (de exemplu, categoria de gravitate OSA de bază). Nu s-a făcut nicio ajustare pentru mai multe teste pentru analizele secundare și rezultatele ar trebui evaluate în consecință.

Cu excepția cazului în care se specifică altfel, modificările medii față de valoarea inițială sunt raportate ca medii observate ± sd (sau se) în manuscrisul principal. Modelul deviației medii estimate față de valoarea inițială este prezentat în tabelul suplimentar E4. Datele de siguranță au fost rezumate descriptiv. Analizele statistice au fost efectuate cu software-ul SAS versiunea 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA).

Rezultate

Populația de probă

Dintre cei 359 de participanți randomizați, 276 (liraglutidă: 134 (74%), placebo: 142 (79%)) au finalizat studiul (Figura 2). O proporție mai mare de participanți s-a mutat din cauza EA în liraglutidă decât în grupul placebo (12% față de 3%); EA gastrointestinale au dus cel mai adesea la retragerea instanței în grupul cu liraglutidă. Au fost de acord mai mulți participanți la grupul placebo decât la grupul cu liraglutidă (11% față de 7%).

Procedura de testare. Participanții nu au putut fi luați în considerare pentru înscrierea la test ca mai mult de un criteriu de includere/excludere. * Participanții nu au primit un medicament de studiu și s-au retras din studiu. ** Nerespectarea protocolului de testare a inclus, printre altele, manipularea incorectă a produsului testat, nerespectarea planului de vizită și a recomandărilor dietetice, precum și nerespectarea chestionarelor în legătură cu testele.

Caracteristicile inițiale ale participanților randomizați au fost similare între cele două grupuri de tratament (Tabelul 1). 28, 33 În concordanță cu prevalența mai mare a OSA la bărbați,> 70% dintre participanții la studiu au fost bărbați. Majoritatea participanților au avut OSA severă (

67%). Valoarea medie AHI inițială de aproximativ 49 de evenimente h -1 a arătat severitatea mare a bolii. Aproximativ jumătate dintre participanții cu OSA moderată erau femei, în timp ce participanții cu OSA severă erau predominant bărbați (

80%). În general, participanții cu OSA severă au fost mai severi și au avut mai multe comorbidități decât cei cu OSA moderată.

Obiective polisomnografice

Modificări ale PSG, calității vieții și obiectivelor cardiometabolice după 32 de săptămâni de tratament. ( A ) Schimbări în PSG și calitatea vieții. ( ) Modificări ale obiectivelor cardiometabolice. Parcelele forestiere prezintă diferențe estimate de tratament (ETD)/raporturi de șanse și 95% IC. Datele provin din setul complet de analiză (ultima observație transmisă (LOCF)). Datele de referință sunt medii ± SD pentru parametrii derivați de PSG; participanții fără evaluări post-inițiale de PSG au fost excluși din analize. Din motive de calitate a vieții și parametrii cardiometabolici, participanții fără măsurători au fost excluși din analize după începerea studiului. În plus, participanții fără măsurători inițiale au fost excluși de la modificarea față de linia de bază analizată. Îmbunătățirea/agravarea se referă la modificările față de valoarea inițială cu liraglutidă de 3,0 mg comparativ cu cele cu placebo. DBP, tensiune arterială diastolică; ESS, Epworth Sleepiness Scale; FPG, glucoză plasmatică în post; Eu, recuperare; ODI, indicele de desaturare a oxigenului; SpO2, saturație de oxigen; WASO, ora de trezire după începerea somnului.

Greutatea corporală și obiectivele asociate

Greutatea corporală medie a scăzut continuu în grupul cu liraglutidă de 3,0 mg pe parcursul celor 32 de săptămâni (Figura 3b). În grupul placebo, curba medie de scădere în greutate a apărut pe platou în jurul săptămânii 12. În săptămâna 32, pierderea medie în greutate cu liraglutidă a fost semnificativ mai mare decât la placebo (-5, 7 ± 0,4% față de -1, 6 ± 0,3%, diferență estimată de tratament: -4,2%, (95% Cl, - 5, 2 până la -3, 1%), P −1 pentru cohortele inițiale AHI −1 (P -1, diferența de tratament estimată 2, 1 bate min -1 (95% CI, 0, 3-4, 0), P = 0, 0256) În timpul evaluării PSG de 8 ore, scăderea fiziologică normală a ritmului cardiac nocturn a fost observată în ambele grupuri de tratament, dar într-o măsură mai mică cu liraglutidă (Figura suplimentară E3), comparativ cu rezultatele anterioare cu doze de liraglutidă de până la 1,8 mg în diabet, nu au fost identificate noi probleme de siguranță cu liraglutidă 3,0 mg în evaluarea clinică de laborator, examenele fizice și evaluarea electrocardiogramei. deosebiri notabile între S-au observat liraglutidă și placebo.

discuţie

49 de evenimente h -1) pot fi observate, semnificația statistică/clinică a reducerii AHI cu liraglutidă poate fi mai evidentă la pacienții cu formă mai puțin severă a bolii (adică ușoară până la moderată). Acesta este un subiect pentru studii ulterioare.

Profilul de siguranță de 3,0 mg liraglutidă în acest studiu a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat anterior de 1,8 mg liraglutidă în diabet și 3,0 mg liraglutidă în celelalte studii din programul de gestionare a greutății. 21, 37, 46 Nu au fost identificate noi probleme de securitate. Așa cum s-a observat în mod obișnuit cu agoniștii receptorilor GLP-1, 47, 48 reacții adverse gastrointestinale tranzitorii (în principal greață) au fost mai frecvente cu liraglutidă 3,0 mg, dar, în general, s-au diminuat după primele 8 săptămâni de tratament.

Unul dintre punctele forte ale studiului este dimensiunea eșantionului de aproximativ 360 de participanți. În plus, înregistrarea atentă a datelor PSG în locații specifice de dormit și citirea centrală a tuturor rezultatelor PSG au sporit fiabilitatea datelor. Studiul a fost limitat de durata sa de 32 de săptămâni, care a împiedicat obținerea pierderii maxime în greutate și observarea duratei efectelor asupra parametrilor asociați OSA și greutății corporale. Deși puterea a fost menținută, aproximativ 23% dintre participanții la ambele grupuri s-au retras înainte ca procesul să fie finalizat. Această rată de uzură este rezonabilă, având în vedere dificultatea de a ține pacienții în studii de apnee în somn (datorită disconfortului/stresului asociat cu evaluările PSG peste noapte) și este la egalitate cu cea observată într-un alt eșantion de studiu OSA . 11 Este important ca rezultatele pentru obiectivul primar să fie în general consecvente în diferite metode de tratare a datelor lipsă.

Concluzie

La subiecții cu obezitate și OSA moderată sau severă, 32 de săptămâni de tratament cu 3,0 mg liraglutidă (în combinație cu schimbarea stilului de viață) au dus la reduceri semnificativ mai mari ale AHI și au îmbunătățit alte câteva măsuri ale riscului cardiovascular în comparație, inclusiv Greutatea corporală, zahărul din sânge și SBP cu placebo (adică doar modificările stilului de viață). O scădere mai mare în greutate a dus la îmbunătățiri mai mari ale AHI și a altor obiective legate de somn. Acest studiu sugerează că 3,0 mg de liraglutidă împreună cu regimul de dietă și exerciții fizice pot fi utile ca componentă de gestionare a greutății unei abordări terapeutice cuprinzătoare a managementului OSA. Datorită numărului său de efecte farmacodinamice benefice, liraglutida 3,0 mg poate fi, de asemenea, un instrument util la persoanele care urmează deja tratament cu CPAP.