Fibroză chistică

Diagnostic și terapie

Fibroza chistică - diagnostic și tratament

Naehrig, Susanne; Chao, Cho-Ming; Desigur, Lutz

Fundal: La 1 septembrie 2016 a fost introdus în Germania un screening general pentru fibroza chistică la nou-născut. Starea curentă a diagnosticului, terapiilor și prognosticului este afișată aici.

Metodă: Căutare de literatură selectivă în PubMed cu referire la orientări naționale și internaționale și recenzii sistematice.

Rezultate: Fibroza chistică se bazează pe o tulburare funcțională a mutației a proteinei CFTR (regulator al conductanței transmembranare a fibrozei chistice). Boala multisistemului afectează plămânii, pancreasul, căile respiratorii superioare, ficatul, intestinele și organele genitale în diferite măsuri. În Germania, incidența nou-născuților este de 1: 3,300 până la 1: 4 800. Diagnosticul necesită nu numai dovezi clinice (screening pozitiv la nou-născuți/frați cu fibroză chistică/semne clinice), ci dovezi ale unei disfuncții CFTR datorită nivelurilor crescute de clorură de sudoare și/sau a două mutații cauzatoare de boli și/sau electrofiziologie anormală (măsurarea diferenței de potențial nazal/măsurarea curentului de scurtcircuit intestinal). Pacienții trebuie îngrijiți de centre specializate de fibroză chistică în strânsă cooperare cu asistența medicală primară. Speranța de viață a pacienților sa îmbunătățit constant la 40 de ani (mediană) astăzi. În plus față de terapiile simptomatice, primele terapii specifice mutației au devenit recent disponibile.

Concluzie: Diagnosticul precoce și terapiile optimizate îmbunătățesc calitatea și speranța de viață. Terapiile rezonabile pentru toți pacienții și efectele acestora asupra evoluției bolii reprezintă întrebări de cercetare centrale.

Mucoviscidoza (fibroza chistică) este cea mai frecventă boală multisistemă autosomală recesivă care scurtează viața în Germania, cu o incidență de 1: 3.300 (1) la 1: 4.800 (2) nou-născuți. Cauza este o perturbare a canalelor de clorură a glandelor exocrine, așa-numita proteină „regulator al conductanței transmembranare a fibrozei chistice” (CFTR). Afectează în principal plămânii și pancreasul, dar și căile respiratorii superioare, ficatul, intestinele și organele genitale (tabel). Cu diagnostic optimizat și terapie simptomatică în centre specializate de fibroză chistică, starea de sănătate și perspectivele de viață ale pacientului s-au îmbunătățit constant de la câteva luni în anii 1950 (e1) la 40 de ani astăzi (mediana probabilității de supraviețuire) (3). Dintre cei aproximativ 6.000-7.000 de pacienți din Germania, 57% au peste 18 ani (4). Cu ocazia aprobării terapiilor cauzale, specifice mutației și a introducerii screening-ului nou-născut al fibrozei chistice în Germania la 1 septembrie 2016 (5), urmează să fie prezentate diagnosticele și terapiile actuale.

O căutare selectivă a literaturii a fost efectuată în PubMed. În plus, au fost luate în considerare orientările Grupului de lucru al societăților medicale științifice, al Societății Europene pentru Fibroză Chistică și al Fundației pentru Fibroză Chistică (SUA).

După citirea articolului, cititorul ar trebui:

Cunoașteți indicațiile clinice pentru fibroza chistică, cursul screeningului nou-născutului și diagnosticul de confirmare care trebuie inițiat
au o imagine de ansamblu asupra stării actuale a terapiei simptomatice și cauzale
Recunoașteți complicațiile și bolile concomitente și evaluați prognozele.

Dovezi clinice de fibroză chistică

Fibroza chistică se bazează pe un defect funcțional al proteinei CFTR, un canal de clorură al glandelor exocrine. Defectul funcțional duce la secreția redusă de clorură, în al doilea rând la creșterea absorbției de sodiu prin canalele de sodiu epiteliale și, prin deshidratare, la secreția vâscoasă (6). Consecințele sunt obstrucții, inflamații, infecții (plămâni și căile respiratorii superioare) și remodelarea ulterioară și pierderea funcției. O parte din manifestarea individuală a bolii poate fi explicată prin sensibilitatea diferită a organelor și o funcție reziduală determinată genetic a proteinei. 99% din toți pacienții de sex masculin sunt infertili din cauza azoospermiei obstructive, dar numai 87% din toți pacienții au insuficiență pancreatică exocrină. Manifestarea individuală a bolii, în special afectarea pulmonară care este decisivă pentru morbiditate și mortalitate, depinde și de alte gene modificatoare ale bolii (7) și de mediul socio-economic al pacientului (8).

Implicarea caracteristică a organelor în fibroza chistică este insuficiența pancreatică exocrină (PI). Simptomele sunt voluminoase, grase-strălucitoare, cu miros urât, scaune moale, afecțiuni abdominale, distrofie și un deficit de vitamine liposolubile (de exemplu anemie hemolitică în cazul deficitului de vitamina E) și oligoelemente (de exemplu dermatoza de zinc). Diagnosticul se poate face prin evidența scăderii elastazei fecale în scaun. Pacienții cu insuficiență pancreatică primară prezintă un risc crescut de pancreatită recurentă și/sau cronică (e2).

Boala sinopulmonară cronică în fibroza chistică variază de la persoană la persoană și este dificil de diferențiat de bronșita/pneumonia recurentă frecventă, în special în copilărie. În caz de tuse, producție de spută sau respirație șuierătoare pentru o perioadă mai mare de trei luni, descoperiri persistente de imagistică patologică, dovezi persistente ale bacteriilor în secrețiile respiratorii sau degetele cu tobe, ar trebui inițiat un diagnostic de fibroză chistică - chiar dacă screeningul nou-născutului nu este remarcabil. Acest lucru este valabil și pentru rinosinuzita cronică bilaterală cu/fără polipi nazali cu exacerbări frecvente în copilărie.

Un ileus meconiu duce la un diagnostic la 20% din toți pacienții cu fibroză chistică, unii dintre ei prenatal și, cum ar fi atrezia intestinală neonatală și volvulus, ar trebui să conducă întotdeauna la un diagnostic de fibroză chistică. Semne clinice rare de fibroză chistică sunt

alcaloză hipocloră fără vărsături la copii (sindrom de pierdere a sării)
boli hepatice cronice, în special ciroza biliară focală sau multilobulară
icter neonatal prelungit și
azoospermie obstructivă.

Datorită moștenirii autozomale recesive, frații au un risc de 25% (e3) și ar trebui să fie examinați pentru fibroza chistică, indiferent de simptome.

Pentru a face un diagnostic, sunt necesare dovezi ale unei disfuncții CFTR în plus față de cel puțin o indicație clinică și/sau anamneză a unui frate cu fibroză chistică și/sau screening pozitiv la nou-născut (14) (Caseta 1). Testele transpirației, genetica moleculară și, pentru cazuri individuale, metodele electrofiziologice sunt disponibile pentru aceasta.

Testul de sudare cu măsurarea clorurii de sudură este metoda aleasă cu o sensibilitate de 96,5% și o specificitate de 99%. Valoarea informativă ridicată a testului de sudare depinde în mod esențial de execuția și evaluarea controlată de calitate, deoarece se desfășoară în instalații certificate de fibroză chistică. Testul transpirației poate fi efectuat începând cu a 3-a zi de viață, în mod ideal începând cu a 14-a zi de viață, la copiii cu o greutate corporală> 3.000 g și o vârstă post-mentală ≥ 36 săptămâni. Efectuarea a două măsurători în aceeași zi de examinare crește rata examinărilor evaluabile, în special la nou-născuți. Pentru detectarea unei tulburări funcționale CFTR, sunt necesare valori crescute ale clorurii de sudură (≥ 60 mmol/L) cu cel puțin două măsurători independente. Valorile clorurii sudoripare ≤ 29 mmol/L fac puțin probabilă fibroza chistică. Valorile cuprinse între 30-59 mmol/L necesită un diagnostic suplimentar pentru fibroza chistică. Măsurarea pe scară largă a conductivității sudurii este potrivită numai pentru screening, nu pentru diagnostic (14).

În cazuri individuale, examinări electrofiziologice, cum ar fi măsurători de curent de scurtcircuit intestinal pe biopsii ale mucoasei rectale și/sau măsurători ale diferenței de potențial nazal la pacienții care nu pot fi diagnosticați clar după un test de transpirație și genetică moleculară (14).

Diagnosticul și terapia simptomatică a fibrozei chistice

Clarificarea rezultatelor pozitive ale screeningului, diagnosticarea, consilierea și terapia ar trebui să fie efectuate în cooperare cu asistența medicală primară într-o unitate care are suficientă experiență în diagnosticarea și terapia conformă cu ghidul și terapia fibrozei chistice și o echipă multidisciplinară de medici, fizioterapeuți, asistenți în dietă, psihologi, asistenți sociali Personal de asistență medicală disponibil (15). Din 2014 Societatea pentru Pneumologie Pediatrică și Societatea Germană pentru Pneumologie împreună cu Mukoviszidose e. V. instituții calificate de fibroză chistică (www.muko.info/rd/zertIERTzentren), care se angajează, de asemenea, să participe la Registrul german de fibroză chistică și să formeze o rețea de centre de studii clinice. Provocările obișnuite în Germania sunt finanțarea inadecvată a echipei multidisciplinare (16), creșterea preconizată a numărului de pacienți adulți (de la 2.590 [2010] la un 4.380 [2025] [17]) și tranziția între medicina pediatrică și cea internă Îngrijire (18) (caseta 2).

Cele mai importante obiective de tratament sunt dezvoltarea fizică și psihosocială adecvată vârstei, în special a funcției și structurii pulmonare, lungimea și greutatea corpului și evitarea complicațiilor organelor. Conform Registrului german de fibroză chistică din 2015, 74% dintre copii, adolescenți și adulți au o greutate normală. O capacitate normală forțată de o secundă (FEV1) este prezentată de 77% dintre copii și adolescenți și 28% dintre adulți (4).

Terapia de bază a fibrozei chistice

Un studiu de fază 3 asupra atalurenului în mutațiile stop nu a arătat niciun efect semnificativ (37); Rezultatele unui studiu de urmărire sunt încă în așteptare. Într-un studiu curent de faza 2b pe 6 luni, terapia genică inhalativă independentă de mutație nu a arătat nicio îmbunătățire comparativ cu valoarea inițială, ci un efect semnificativ asupra funcției pulmonare comparativ cu placebo (38); sunt planificate studii suplimentare. Studii clinice suplimentare sunt în curs pentru alte mutații și grupe de vârstă ([39]; în Germania: [40]).

Terapiile specifice mutației completează, dar nu înlocuiesc, terapia simptomatică. Efectul modificator al bolii (inclusiv scăderea funcției pulmonare, mortalitate) nu a fost încă demonstrat în studiile epidemiologice pe termen lung. Cu aceste abordări terapeutice (de exemplu cu ivacaftonă) trebuie verificate în special valorile ficatului. Autorii presupun că diagnosticul precoce, îngrijirea în facilități multidisciplinare specializate și o combinație de terapie cauzală și simptomatică stau la baza unei îmbunătățiri suplimentare a perspectivelor de viață.

Epidemiologie
Incidența fibrozei chistice moștenite autozomale recesive este de 1: 3.300 la 1: 4.800 nou-născuți.

Patogenie
Fibroza chistică se bazează pe un defect funcțional al proteinei "regulator al conductanței transmembranare a fibrozei chistice" (CFTR), un canal de clorură al glandelor exocrine.

Note clinice
Pe lângă eșecul de a prospera și tuse cronică, acestea includ și un ileus meconiu la nou-născut, rinosinuzita cronică bilaterală în copilărie, ciroza biliară a ficatului și azoospermia obstructivă.

Screening pentru nou-născuți
Un screening general al nou-născuților a fost efectuat la nivel național de la 1 septembrie 2016. Include tripsina imunoreactivă, proteina asociată pancreatitei și genetică CFTR.

Prevalenta
Pentru 5.000 de examinări, sunt de așteptat cinci descoperiri de screening care necesită clarificare și un pacient diagnosticat cu fibroză chistică.

Diagnostic de confirmare
Testul transpirației este diagnosticul de primă alegere, urmat de testarea genetică.

Implicarea pancreatică
Insuficiența pancreatică exocrină este prezentă la 85% din toți pacienții cu fibroză chistică. Alte manifestări includ diabetul zaharat de tip III sau pancreatita recurentă.

Boala pulmonară
Eliminarea mucociliară perturbată duce la inflamație cronică a bacteriilor endobronșice, exacerbări ale infecțiilor și modificări ale structurii pulmonare (inclusiv emfizem/fibroză).

Obiective de terapie
Este important să îmbunătățiți clearance-ul mucociliar restricționat prin terapie respiratorie activă, exerciții fizice, terapii secretolitice și prevenirea sau suprimarea inflamației bacteriene cronice.

Mai multe manifestări

Implicarea ficatului
Artropatie
osteoporoză
sindrom de obstrucție intestinală distală

Nutriție de bază
În funcție de insuficiența pancreatică exocrină, se recomandă o dietă bogată în calorii, bogată în grăsimi și enzime pancreatice.

Terapii radiculare
Terapiile specifice mutației sunt disponibile pentru aproximativ o treime din pacienți.

prognoză
Mediana probabilității de supraviețuire este acum de 40 de ani. Principala cauză a decesului este boala pulmonară progresivă.

reabilitare
Programele de reabilitare internă sunt o componentă importantă în țările vorbitoare de limbă germană pentru a îmbunătăți calitatea vieții legate de boală și autogestionarea pacienților și a familiilor acestora.

Interacțiuni
Substanța activă lumacaftor este un puternic inductor al CYP3A. Acest lucru are ca rezultat interacțiuni extinse, inclusiv o slăbire a efectului contraceptivelor hormonale.

Terapii specifice mutației
Terapiile specifice mutației completează, dar nu înlocuiesc, terapia simptomatică. Efectul modificator al bolii nu a fost încă demonstrat în studiile epidemiologice pe termen lung.

PD Dr. Bineînțeles, a fost plătit pentru consultanță (Consiliul consultativ, Comitetul director) și prelegeri de la Vertex Pharmaceuticals (Germania) GmbH și Vertex Pharmaceuticals Inc. A primit sprijin pentru studii (finanțare de la terți) de la Boehringer-Ingelheim, Mpex Pharmaceutical, Aptalis, Gilead Sciences Inc. și Vertex Pharmaceuticals Inc.

Dr. Naehrig a fost plătit pentru prelegeri de la Vertex Pharmaceuticals (Germania) GmbH. Taxele congresului, cheltuielile de călătorie și sprijinul pentru studii (finanțare de la terți) i-au fost acordate de companiile Algipharma, PTC, ProQR, Novartis, Gilead Sciences Inc, Hamell și Vertex.

Dr. Chao afirmă că nu există niciun conflict de interese.

Date manuscrise
trimis: 9 octombrie 2016, versiune revizuită acceptată: 2 mai 2017

Adresa autorului
PD Dr. med. Lutz Naehrlich
Centrul de Pediatrie și Medicină pentru Adolescenți
Departamentul de Pediatrie Generală și Neonatologie
Universitatea Justus Liebig din Giessen
Feulgenstrasse 12
35385 Turnare
[email protected]

Cum să citez
Naehrig S, Chao CM, Naehrlich L: Fibroza chistică - diagnostic și tratament. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 564-74. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0564