Fluoxetina - biologie
pulbere cristalină (clorhidrat) de la alb până la aproape alb [1]
Fluoxetină este un medicament utilizat împotriva depresiei (antidepresiv). Aparține clasei de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). În 1975, compania farmaceutică Lilly a primit un brevet pentru fluoxetină. După zimelidină, a fost al doilea medicament din generația antidepresivă a ISRS și a fost utilizat în primii ani de la lansarea pe piață (SUA 1988 sub denumirea comercială Prozac/Germania 1990 [5] [6]) pentru atenție. [7]
Informații clinice
Indicații
Fluoxetina este utilizată pentru a trata depresia, tulburarea obsesiv-compulsivă și bulimia - ca supliment la psihoterapie pentru a reduce consumul excesiv și vărsăturile auto-induse. Doza trebuie revizuită și, dacă este necesar, ajustată în termen de trei până la patru săptămâni de la începerea tratamentului și după aceea, atunci când este indicată clinic. [A 8-a]
Contraindicații
Fluoxetina nu trebuie utilizată în condiții cu dispoziție anormal de ridicată, așa-numitele stări maniacale acute.
Fluoxetina nu trebuie administrată împreună cu anumite medicamente pentru depresie sau boala Parkinson (așa-numitele IMAO), deoarece aceasta poate provoca reacții adverse foarte grave (sau chiar letale).
Pacienților li se permite să utilizeze fluoxetină nu mai devreme de 14 zile de la sfârșitul tratamentului cu un inhibitor MAO ireversibil sau luați o zi după oprirea tratamentului cu un IMAO reversibil. De asemenea, pacienții trebuie să aștepte cel puțin cinci săptămâni după oprirea fluoxetinei înainte de a lua orice IMAO. Trecerea de la fluoxetină la un inhibitor MAO și invers trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală atentă.
Efecte secundare
Interacțiuni
În combinație cu medicamente care au, de asemenea, un efect asupra sistemului serotoninei sau care afectează metabolismul medicamentelor serotoninice, poate apărea așa-numitul sindrom serotoninergic. Decesele ocazionale au fost documentate în farmacologia clinică, deci este necesară precauție specială aici. Substanțele medicamentoase cu acest efect sunt sunătoare, inhibitori de monoaminooxidază (de exemplu, moclobemidă), linezolid (antibiotic), tramadol, triptani, litiu și triptofan.
Cu alte substanțe active ale SNC (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, haloperidolul, clozapina, diazepamul, alprazolamul și antidepresivele triciclice) poate apărea o schimbare a nivelului sanguin și a simptomelor de toxicitate.
S-au observat sângerări anormale ale pielii și alte sângerări cu utilizarea concomitentă de anticoagulante și alte medicamente care afectează funcția trombocitelor (de exemplu, neuroleptice atipice, antidepresive triciclice, acid acetilsalicilic și antiinflamatoare nesteroidiene). [20]
Fluoxetina este, de asemenea, puternic legată de proteinele plasmatice (94%) și este un inhibitor al numeroaselor enzime care degradează medicamentele, care sunt metabolizate de ficat, cum ar fi CYP2D6 și CYP2C9/19. [21] Datorită metabolismului, medicamentele cu un domeniu terapeutic îngust (de exemplu carbamazepină, antidepresive triciclice sau flecainidă) trebuie ajustate în doza lor, altfel concentrația plasmatică poate fi crescută și poate duce la efecte nedorite. [22] Degradarea diazepamului este, de asemenea, încetinită de fluoxetină. [23] Alcoolul ar trebui, în principiu, evitat cu droguri cu acțiune centrală.
Utilizare la copii și adolescenți
Fluoxetina nu este indicată la copiii cu vârsta sub opt ani. La copiii cu vârsta peste opt ani și adolescenți, este indicat pentru episoadele depresive majore moderate până la severe în combinație cu tratamentul psihologic concomitent. Fluoxetina poate provoca un comportament suicid sau ostil la tinerii din aceste grupe de vârstă. Există date limitate pe termen lung privind siguranța tinerilor din această grupă de vârstă pentru creștere și dezvoltare psihologică. [24] Indicația Tulburare obsesiv-compulsive a trebuit să fie retrasă din cauza efectelor secundare și acum este clasificat ca „îndoielnic”. [25]
Proprietăți farmacologice
Mecanism de acțiune
Pe lângă efectul său principal de inhibare a absorbției serotoninei din fanta sinaptică, fluoxetina are efecte directe asupra receptorilor serotoninei 5-HT2C ai sistemului nervos central. În doze mari, fluoxetina poate inhiba, de asemenea, recaptarea norepinefrinei. Efectul său inhibitor asupra sistemelor enzimatice degradante, cum ar fi CYP 2D6 și CYP 3A4, a fost implicat în numeroase interacțiuni medicamentoase. Fluoxetina are un timp de înjumătățire relativ lung de aproximativ 4 până la 6 zile și metabolitul său activ (norfluoxetina) în jur de 4 până la 16 zile. Aceasta înseamnă că o substanță activă rămâne în organism câteva săptămâni după ce a fost întreruptă, lucru care trebuie luat în considerare atunci când interacționează cu alte medicamente. A fost în SUA de ceva timp Prozac săptămânal pe piață care conține 90 mg în loc de 20 mg fluoxetină, astfel încât Prozac săptămânal trebuie luat numai o dată pe săptămână. Cu toate acestea, simptomele de sevraj sunt relativ rare în comparație cu alte SSRI, cum ar fi paroxetina. Fluoxetina acționează, de asemenea, în concentrații mari ca FIASMA (inhibitor funcțional al sfingomielinazei acide). [26]
Alte informații
chimie
Stereochimie
Fluoxetina este un medicament chiral cu stereocentru. Izomerul eficient (eutomer) este (R.) -Fluoxetina. Racematul, amestecul 1: 1 de (S.) și des (R.) Se utilizează izomeri.
sinteză
Mai multe sinteze în mai multe etape pentru fluoxetină (racemat), precum și producția țintită de (R.) - sau. (S.) -Fluxocetină descrisă în literatură [27]
Sinteza descrisă mai întâi pornind de la β-dimetilaminopropiofenonă și -Trifluorometilfenolul duce la fluoxetină racemică. [28] Aici, β-dimetilaminopropiofenona este redusă cu diboran și adăugată cu clorură de tionil ,-Dimetil-3-clor-3-fenilpropilamină și apoi cu -De asemenea, trifluorometilfenol ,-Implementată dimetil-3- (4-trifluorometilfenoxi) -3-fenilpropilamină. Acest produs de reacție este cu -Metilcianamidă într-o reacție Rosenmund-von Braun -metil--implementată ciano-3- (4-trifluorometilfenoxi) -3-fenilpropilamină. Gruparea cianamidă astfel inserată este saponificată într-un mediu puternic alcalin, formându-se produsul de reacție fluoxetină.
poveste
Pe baza observației că difenhidramina antihistaminică H1 serotinergică prezintă efecte antidepresive, a început căutarea unei substanțe active care acționează selectiv asupra serotoninei cu mai puține sedative și mai puține efecte secundare anticolinergice. [29] [30] Fluoxetina a fost apoi dezvoltată de compania farmaceutică Lilly și introdusă în 1987 ca presupus primul SSRI din lume pe piață. Această afirmație a fost retrasă ulterior, deoarece, de fapt, zimelidina a fost unul dintre primii ISRS care au intrat pe piață. [7] Astfel, producătorul a generat vânzări mari; este utilizat pe scară largă în SUA și Marea Britanie, printre altele. În Statele Unite, numărul utilizatorilor de fluoxetină este estimat la 20 de milioane. A fost salutat acolo ca un medicament minune după introducerea sa în 1987 și a fost considerat un medicament yuppie datorită efectului său de stimulare a impulsului.
Denumiri comerciale
Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A ), Prozac (GB, SUA), numeroase generice (D, A, CH) [31] [32] [33]