Forme monogene ale obezității leptină și receptor de leptină; Spitalul Universitar Ulm
Secția Endocrinologie și Diabetologie Pediatrică
Forme monogene de obezitate | Leptina și Receptorul Leptinei
La majoritatea pacienților, condițiile de viață care favorizează obezitatea sau defectele poligenetice (sunt afectate mai multe gene) duc la obezitate. Forme monogene, în care defectele (mutațiile) dintr-o singură genă sunt cauza obezității foarte rar.
Medicii și oamenii de știință din grupul nostru de lucru combină cercetarea științifică clinică și de bază pentru a caracteriza mutațiile cunoscute și pentru a identifica alte mutații încă necunoscute care duc la obezitate determinată genetic din copilăria timpurie. Dezvoltarea în continuare a procedurilor de diagnostic molecular este foarte importantă în acest sens. Diagnosticarea unei cauze genetice a obezității ajută la reducerea sarcinii bolii pentru familia afectată. De asemenea, ajută la înțelegerea riscului de boală la alți membri ai familiei și, în cazuri rare, permite terapia cauzală sau cel puțin tratamentul optimizat.
Țesutul adipos nu este doar un mare depozit de energie în corpul nostru, ci și un organ endocrin care formează și eliberează hormoni (adipokine). hormon Leptina joacă un rol important în reglarea greutății corporale prin reducerea aportului de alimente și creșterea consumului de energie. Pe lângă reglarea greutății corporale, leptina are și alte funcții în dezvoltarea pubertății, reproducerii și a sistemului imunitar.
Modificările informațiilor genetice ale genei leptinei (mutații) pot duce la absența formării leptinei (deficit de leptină) sau la formarea unui hormon perturbat (leptină biologic inactivă). La persoanele sănătoase, o creștere a țesutului adipos duce la o formare și eliberare crescută de leptină, ceea ce duce la reducerea aportului de alimente și, astfel, la pierderea în greutate. La persoanele cu un defect genetic, acest mecanism de reglare nu mai este în vigoare și rezultatul este creșterea constantă în greutate până la obezitate extremă.
Anumite mutații ale genei leptinei înseamnă că hormonul nu este produs și/sau nu este eliberat. Aceasta se numește a Deficitul de leptină, hormonul nu poate fi detectat în sânge.
Pentru prima dată, grupul nostru de lucru are pacienți alături de noi leptina biologic inactivă identificate (publicația NEJM și JCEM). Spre deosebire de deficitul de leptină, hormonul este produs și poate fi detectat în concentrații normale sau crescute în sânge. Cu toate acestea, leptina produsă este modificată de o mutație în așa fel încât să nu se mai poată lega de locația sa țintă, receptorul de leptină și să o activeze, adică este bioinactivă biologic. Cu un test nou dezvoltat care detectează leptina biologic inactivă, ar putea fi identificați pacienți suplimentari cu acest diagnostic. Bioactivitatea leptinei poate fi determinată în laboratorul nostru endocrinologic.
Pacienții cu deficiență de leptină, leptină biologic inactivă sau defect al receptorului de leptină prezintă aceleași simptome cu obezitate extremă chiar și în copilăria timpurie însoțită de un sentiment de foame insaturabil (hiperfagie). Creșterea rapidă în greutate are loc în primul an de viață, până la la A 2-a aniversare într-un indice de masă corporală (IMC)> 25 kg/m 2 și într-un IMC> 30 kg/m 2 până la a 5-a aniversare zi de nastere rezultate. În plus, cei afectați suferă de tulburări ale dezvoltării pubertății și ale sistemului imunitar.
Pentru pacienții cu deficit de leptină sau leptină biologic inactivă, există opțiunea terapiei de substituție a leptinei utilizând un analog de leptină umană recombinant (Metreleptină). Medicamentul este administrat subcutanat zilnic și duce la o normalizare a senzației de foame și, astfel, la o scădere rapidă în greutate, în urma unei îmbunătățiri a modificărilor metabolice și a progresiei normale a pubertății. Centrul nostru pentru boli endocrine rare este unul dintre puținele centre specializate din lume care efectuează cu succes terapia de substituție a leptinei.
Grupul nostru de lucru investighează, printre altele, funcțiile biologice ale leptinei. De exemplu, mutațiile descrise anterior în gena leptinei umane sunt caracterizate într-un mod standardizat funcțional și este investigată influența unei mutații asupra secreției sau activității leptinei.
Leptina produsă și eliberată de celulele adipoase ajunge la creier prin fluxul sanguin, unde se leagă în mod specific de receptorii leptinei. Legând și activând receptorul de leptină, leptina mediază efectul său specific în organism. Dacă receptorul de leptină este schimbat prin mutații, leptina nu se mai poate lega și efectul nu se produce. Simptomele pacienților cu un receptor de leptină defect sunt foarte asemănătoare cu cele ale pacienților cu deficit de leptină cu greutate comparabilă la începutul copilului și cu hiperfagie pronunțată.
O nouă opțiune terapeutică pentru pacienții cu anumite mutații ale receptorilor de leptină care utilizează ingredientul activ Setmelanotidă, un agonist al receptorului melanocortinei-4 (MC4R) se află în prezent în testele clinice de fază III (vezi pagina de start a sponsorului studiului https://www.rhythmtx.com/). Secțiunea noastră este unul dintre cele patru centre europene de testare implicate în studiul clinic al Setmelanotidei la pacienții cu un defect al receptorului de leptină. Rezultatele de până acum arată că administrarea zilnică a setmelanotidei duce la o reducere rapidă și puternică a senzației de foame și a greutății corporale.
Mai multe informații despre studiul clinic cu Setmelanotide pot fi găsite aici.