Glucocorticoizi - cunoștințe de specialitate

Glucocorticoizi sunt hormoni suprarenali care ajută organismul să furnizeze energie și să acționeze ca hormoni ai stresului. Acestea sunt utilizate terapeutic pentru boli alergice și pentru imunosupresie.

→ Vă informăm despre noutăți pe site-ul nostru prin facebook!

educaţie

Glucocorticoizii sunt produși din colesterol în cortexul glandelor suprarenale. Deoarece glandele suprarenale pot stoca cu greu glucocorticoizi, sinteza trebuie să aibă loc rapid, dacă este necesar. Este reglat de ACTH (hormonul adrenocorticotrop) din glanda pituitară, care la rândul său este indus de CRF (factorul de eliberare a corticotropinei) din hipotalamus. Feed-back-ul glucocorticoizilor inhibă producția de CRF și ACTH. Producția de glucocorticoizi este supusă unui ritm circadian și este mai mare în primele ore ale dimineții. În ceea ce privește evoluția, servește ca o sursă de precauție de glucoză și energie pentru începutul zilei.

Efecte generale

Efectul glucocorticoizilor este divers. Au un efect de degradare a proteinelor în țesuturile periferice. Aminoacizii rezultați ajung în ficat și sunt acolo - din nou sub acțiunea glucocorticoizilor - transformați din ce în ce mai mult în glucoză, care este utilizată pentru a genera energie. Excesul de glucoză poate duce la diabet steroid. În acest fel, glucocorticoizii asigură organismului o sursă de energie în detrimentul propriei proteine a organismului. Rolul lor biologic poate fi de a asigura supraviețuirea în vremuri de foame.

Efectele catabolice proteice din țesuturile periferice au multe efecte. Miopatia, pierderea osoasă și o reducere a sintezei proteinelor în țesutul limfoid cu consecințe imunosupresoare sunt importante.

Mecanisme de acțiune

Efect prin răspuns genomic (efect principal)

Efectul glucocorticoid este mediat în principal printr-un receptor plasmatic. Esterificarea în poziția 21 previne legarea (promedicamentele).

Dacă legătura relativă 100 este setată pentru dexametazonă, atunci hormonii individuali au următoarele valori relative Puncte forte ale legăturii:

Fluticason 1800

Monopropionat de beclometazonă 1022

935. Budesonida

Triamcinolonă acetonidă 190

Dexametazonă 100

Dexametazona-21-Acetat 0 (promedicament)

59. Beclometazonă 59

Metilprednisolon 42

Metiprednisolon-21-acetat 0 (promedicament)

Prednisolon 16

Hidrocortizon (cortizol) 9

Triamcinolon 21 Acetat 0 (promedicament)

Afinitățile relative ale receptorilor reflectă foarte bine activitatea locală relativă a substanțelor individuale. Receptorii citoplasmatici sunt reglați până la 40-70% de glucocorticoizi, astfel încât eficacitatea este redusă.

Receptorul este asociat cu proteina șocului termic. Când se leagă un glucocorticoid, are loc o schimbare conformațională, ceea ce duce la scindarea proteinei de șoc termic. Complexul receptor-glucocorticoid este transportat în nucleu ca dimer împreună cu un al doilea astfel de complex și se leagă de ADN, ceea ce declanșează un răspuns genomic.

A Rezistența la glucocorticoizi este prin

Mutațiile receptorilor,

un număr scăzut de receptori și

o reglare descendentă a receptorilor

a explicat. Pot exista diferențe genetice. Ocazional, există pacienți tratați cu glucocorticoizi care răspund slab din cauza rezistenței.

Efect prin răspuns non-genomic

Se pare că există un receptor plasmatic pentru glucocorticoizi care nu mediază răspunsurile genomice. Acestea includ modularea fosforilării, afluxul de ioni de calciu, reducerea producției de ACTH și o influență directă asupra metabolismului prostaglandinelor și leucotrienelor. Deoarece nu sunt mediate genetic, aceste influențe sunt reacții foarte rapide.

Receptor pe bază de membrană

Există, de asemenea, receptori de glucocorticoizi legați de membrană z. B. în membrana celulelor hepatice, în creier și pe limfocite. Funcția lor este necunoscută.

Efect de membrană mediată de receptor

Dozele mari de glucocorticoizi au un efect de stabilizare a membranei despre care se spune că este nespecific (test: protecție împotriva hemolizei). Este utilizat în tratamentul reacțiilor de respingere după transplant.

Efecte speciale asupra celulelor inflamatorii

Efecte asupra neutrofilelor

Granulocitele neutrofile sunt atrase de mediatorii inflamației, părăsesc fluxul sanguin și migrează în centrul inflamației. Acolo eliberează proteaze (catepsină, elastază etc.) și determină o creștere a speciilor reactive de oxigen care contribuie la deteriorarea țesuturilor. Glucocorticoizii determină o eliberare crescută a granulocitelor din măduva osoasă, dar inhibă și infiltrarea țesuturilor. Această inhibiție este mediată de o întrerupere a aderenței granulocitelor la peretele vascular (prin inhibarea formării moleculelor de aderență precum ELAM 1 și ICAM 1) și prin inhibarea interleukinelor proinflamatorii (în special inhibarea formării IL-8).

Efect asupra granulocitelor eozinofile

Granulocitele eozinofile (eozinofile, EOS) eliberează substanțe toxice precum „proteina bazică majoră” sau „proteina cationică eozinofilă” în regiunile inflamatorii. Glucocorticoizii reduc numărul de EOS din sânge și țesuturi și inhibă eliberarea acestor toxine (degranulare). Efectul este parțial mediat de o inhibare a producției de IL-1, deoarece această interleukină este parțial responsabilă pentru formarea moleculelor de aderență.

Efecte asupra granulocitelor bazofile

Granulocitele bazofile conțin mediatori ai inflamației, cum ar fi histamina, serotonina, TNF-alfa și PAF (factor de activare a trombocitelor), precum și prostaglandine și leucotriene în granulele lor. Ele sunt eliberate (probabil în mare parte mediate de IgE) și intensifică cascada inflamatorie. Glucocorticoizii reduc numărul de mastocite și inhibă degranularea acestora.

Efect asupra limfocitelor și celulelor plasmatice

Limfocitele T produc mediatori tisulari care pot provoca leziuni celulare. Acestea includ factorul de necroză tumorală (TNF-alfa) și interferonul-gamma. Limfocitele B produc imunoglobuline care sunt implicate în reacții imunologice. Glucocorticoizii reduc numărul de limfocite rapid și pentru o perioadă scurtă de timp (după 1 până la 24 de ore). Acest lucru se datorează faptului că limfocitele migrează în ganglionii limfatici, splină și măduva osoasă. Cauza este posibil influența inhibitoare a glucocorticoizilor asupra formării L-selectinei asupra limfocitelor circulante și asupra formării limfocitelor în sine. Glucocorticoizii reduc producția de interleukine în multe feluri.

Efect asupra macrofagelor

Macrofagele se găsesc în zone inflamatorii, de ex. în granuloame (ca în boala Crohn) și produc mediatori inflamatori acolo. Acestea includ radicali de oxigen, proteaze, leucotriene și citokine. O interacțiune celulă-celulă (mediată de molecule de adeziune celulară) are o mare importanță. Glucocorticoizii determină o scădere semnificativă a imigrației macrofagelor în țesut și o reducere a aderenței celule-celule și formarea de mediatori, cum ar fi de citokine. Contracari astfel o reacție inflamatorie.

Efect asupra celulelor endoteliale

Celulele endoteliale formează molecule de aderență după inducerea de către citokine. B. IL1, TNF-alfa, GM-CSF și IFN-gamma. Aceasta este o condiție prealabilă pentru migrarea celulelor inflamatorii din fluxul sanguin în țesut. Glucocorticoizii inhibă formarea acestor citokine și astfel migrația celulelor inflamatorii. În plus, previn creșterea permeabilității, care este cauzată de toxine bacteriene și histamină (de la mastocite).

Indicații de terapie

Glucocorticoizii sunt utilizați terapeutic pentru o mare varietate de boli și afecțiuni. Aceasta include

Boli autoimune (cum ar fi hepatita autoimună, lupusul eritematos, artrita reumatoidă, anemia hemolitică autoimună, vasculita)

Boli cu aspecte autoimunologice (cum ar fi boala Crohn, colita ulcerativă)

reacții alergice-hiperergice (cum ar fi astmul extrinsec, șocul anafilactic)

insuficiență suprarenală absolută (autoimunologică, tuberculoasă, cu metastaze la nivelul glandelor suprarenale, sindrom Addison, sindrom Conn)

insuficiență suprarenală relativă (ca ocazional în tulburări grave de consum)

Etanșare vasculară și decongestionare (ca în unele forme de edem cerebral sau edem angioneurotic)

Efecte secundare și complicații

Efectele secundare și posibilele complicații ale terapiei cu glucocorticoizi includ

a) efecte imediate nedorite precum

acnee

Ulcer de stomac (anamneză stomacală înainte de terapie!)

Sensibilitate la infecție (de exemplu, infecții fungice, afte, atacarea endocarditei bacteriene cu valva vitică a inimii)

neliniște interioară, insomnie, tulburări psihice etc. entuziasm intern și depresie

„Psihoza cortizonică” (nu dependentă de doză, dar rareori, dar importantă din cauza reacțiilor psihotice potențial periculoase)

Stimularea apetitului

Hipokaliemie

b) efectele nedorite ale medicamentelor pe termen lung precum

Creșterea în greutate cu redistribuirea grăsimii (gât, obraji dolofani), boala Cushing indusă de medicament (pragul Cushing al dozei între 10 și 15 mg prednisolon)

Striae pe peretele abdominal

Pierderea osoasă (osteoporoză, risc de fracturi)

Miopatie (slăbiciune și disconfort muscular)

piele subțire asemănătoare pergamentului

Tendința de sângerare subcutanată, fragilitate a vaselor de sânge

Lentile și opacitățile vitroase în ochi (sunt necesare controale oftalmologice!)

Aceste reacții adverse și complicații apar doar într-un procent limitat. Pacienții care prezintă un risc special de complicații specifice nu pot fi prevăzuți (la fel ca cei care nu răspund adecvat la corticoizi din cauza rezistenței) și nu pot fi filtrați înainte de tratament.

Este una istoric medical bun în care, de exemplu, sunt solicitate complicații gastrice, factori de risc pentru osteopenie, reacții psihologice speciale și orice terapii anterioare cu cortizon. Pacienții trebuie informați cu privire la posibilele reacții adverse; trebuie să raportați imediat orice anomalie medicului. Ca măsură de precauție, trebuie efectuat un control oftalmologic înainte sau la începutul unei terapii planificate pe termen lung. În cazul dozelor mai mari de corticosteroizi, ar trebui să se efectueze protecția stomacului (probabil nu este necesară pentru fiecare pacient și trebuie decisă de la caz la caz). Scaunele negre (scaune tarate) indică sângerări gastrice și deci un ulcer de cortizon (clarificare prin endoscopie). Gura trebuie verificată în mod regulat pentru afecțiuni. Pentru terapia pe termen lung cu glucocorticoizi profilaxia osteoporozei trebuie luată în considerare la unii pacienți (de exemplu, vitamina D + calciu). În orice caz, trebuie luată întotdeauna în considerare o alternativă terapeutică (de exemplu, combinația cu azatioprină sau ciclofosfamidă pentru a salva cortizonul).