Hepatotoxicitatea medicamentelor

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

hepatică acută

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 45/2012
  • Hepatotoxicitatea .

toxicologie

De ce apar în continuare leziuni hepatice neașteptate

Falko Partosch, Ralf Stahlmann | În septembrie 2012, medicii și farmaciștii au fost informați într-o „Scrisoare de mână roșie” despre „noi efecte secundare grave” atunci când se utilizează Tavanic® (levofloxacină). Se afirmă: „Au fost raportate cazuri de necroză hepatică și chiar insuficiență hepatică letală cu levofloxacină [...]. Pacienții trebuie sfătuiți să oprească tratamentul și să consulte medicul dacă apar semne și simptome ale bolii hepatice (cum ar fi boala hepatică). B. Pierderea poftei de mâncare, icter, urină închisă la culoare, mâncărime sau sensibilitate în abdomen). " Din punct de vedere farmacologic, acest raport este, de asemenea, demn de remarcat, deoarece levofloxacina este greu metabolizată și este excretată în mare parte nemodificată prin rinichi.

În urmă cu câțiva ani, autoritățile de reglementare au solicitat informații similare despre terapia cu Avalox ® (moxifloxacină). O corelație semnificativă între tratamentul cu aceste două chinolone și o reacție hepatică acută a fost, de asemenea, găsită recent într-un studiu epidemiologic din Canada. Levofloxacina și moxifloxacina sunt pe piață de mai bine de zece ani, iar întrebările sunt legitime,

    de ce nu s-a observat mai devreme un risc hepatotoxic și

de ce un potențial hepatotoxic nu a fost deja recunoscut în experimentele pe animale înainte de studiul clinic.

Datorită actualității subiectului, studiul canadian va fi examinat mai întâi mai atent. Apoi sunt discutate diferitele forme ale unei reacții hepatotoxice la medicamente și sunt descrise rezultatele recente ale cercetărilor, care ar trebui să permită prezicerea mai bună a unor astfel de reacții grave în viitor.

Studiu epidemiologic din Canada ...

În Ontario, Canada, a fost efectuată o investigație între 2002 și 2011 pentru a determina dacă a existat o corelație între spitalizare cu un diagnostic de „afectare hepatică acută” și prescrierea unui antibiotic. Pacienții au fost evaluați pentru a vedea dacă li s-a prescris oricare dintre următoarele medicamente în termen de 30 de zile de la internare: claritromicină, cefuroximă-axetil, moxifloxacină, levofloxacină sau ciprofloxacină. În perioada menționată, s-au determinat 2,86 milioane de prescripții cu antibiotice pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani, care erau legate cronologic de 746 de internări spitalicești pentru leziuni hepatice acute. Pacienții cărora li s-a diagnosticat boală hepatică în ultimii cinci ani au fost excluși din calcule. La urma urmei, doar 144 de cazuri au fost disponibile pentru evaluare.

Factorii potențiali de confuzie au fost luați în considerare la calcularea riscului ajustat. Aceasta a inclus B. tratament cu unul dintre următoarele medicamente clasificate ca hepatotoxice: izoniazidă, amoxicilină + acid clavulanic, fenitoină sau acid valproic. Asocierea dintre tratamentul cu chinolonă și insuficiența hepatică acută a fost foarte rară: au fost determinate un total de șase internări pentru leziuni hepatice acute la 100.000 de pacienți. Asocierea cu claritromicină a fost cea mai puțin frecventă (3,95), iar o asociere cu cefuroximă-axetil (6,44) sau ciprofloxacină (6,37) a fost ceva mai frecventă. Au fost calculate numere puțin mai mari pentru moxifloxacină (7,98) și levofloxacină (8,62). O determinare a raportului de probabilitate ajustat a patru antibiotice comparativ cu claritromicina, luând în considerare posibila interferență, a arătat o asociere semnificativă statistic numai pentru moxifloxacină (2.2) și levofloxacină (1.85).

Ca și în cazul oricărui studiu epidemiologic, rezultatul reprezintă o corelație și nu o dovadă a unei relații cauzale.În cazul unei interpretări critice, trebuie luat în considerare faptul că moxifloxacina și levofloxacina sunt utilizate și pentru alte infecții, adesea mai grave decât celelalte medicamente. Datele subliniază că reacțiile hepatice cu aceste medicamente sunt foarte rare și că dovezile unei relații cauzale sunt aproape întotdeauna deschise în cazuri individuale [13]. Cu toate acestea, conform acestor calcule, reacțiile hepatotoxice la tratamentul cu chinolone sunt de aproximativ 100 de ori mai frecvente decât se presupunea pe baza estimărilor anterioare [3]. Cu toate acestea, este de dorit confirmarea rezultatelor din Canada într-un al doilea studiu independent.

... și în Turcia

O altă modalitate de a studia și compara medicamentele care dăunează ficatului a fost aleasă într-o clinică din Turcia. Dintr-un total de 5471 de pacienți (3,1%) cu valori anormale ale funcției hepatice, 170 de persoane au fost diagnosticate cu leziuni hepatice induse de medicamente. În majoritatea cazurilor, reacția hepatică a avut loc după aproximativ 15 zile. Aproximativ o treime dintre pacienți au fost tratați cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, la fiecare al doilea pacient fiind suspectată că antibioticele sunt cauza. Combinația largă fixă ​​de amoxicilină cu acid clavulanic (= co-amoxiclav; Augmentan ® și altele) a fost în principal factorul declanșator. O prezentare generală a antibioticelor care au provocat reacții hepatice la un total de 84 de pacienți este prezentată în Tabelul 1 [7].

Tab. 1: Antiinfecțioase cu efecte hepatotoxice într-un studiu turc din 2001 până în 2007 [7]. Din 5471 de pacienți cu teste anormale ale funcției hepatice, 170 au avut leziuni hepatice legate de medicamente (3,1%); 84 dintre acești pacienți au fost tratați cu unul dintre medicamentele enumerate mai jos.

Alte studii au constatat, de asemenea, că co-amoxiclavul duce la afectarea ficatului mai frecvent decât alte peniciline sau cefalosporine. Conform acestor studii, administrarea de amoxicilină singură (fără acid clavulanic) a fost asociată cu modificări hepatice semnificativ mai rar. Acest lucru se aplică și altor β-lactame: leziuni hepatice după ingestia diferitelor cefalosporine sau alți inhibitori ai β-lactamazei au fost raportate numai în cazuri izolate.

Sunt prognozele in silico mai bune decât experimentele pe animale?

Într-un proiect finanțat de FDA din SUA, s-a încercat dezvoltarea unui model computerizat bazat pe date umane care să permită predicții cu privire la potențialul hepatotoxic al unei substanțe noi. Autorii oferă o precizie de predicție de 91% - rămâne de văzut cum se va dovedi această nouă abordare în contextul dezvoltării medicamentelor în viitor [10]. Abordările in silico de acest tip sunt utilizate din ce în ce mai mult în toxicologie pentru a reduce numărul de experimente pe animale, mai ales că valoarea informativă a experimentelor pe animale nu este optimă, mai ales în cazul hepatotoxicității.

Cu antiinfecțioși, în special, apare problema fundamentală că studiile toxicologice sunt efectuate pe animale sănătoase și medicamentele sunt utilizate ulterior la pacienții cu o infecție acută sau cronică, care poate afecta mai mult sau mai puțin funcția ficatului. Trovafloxacina, un derivat de chinolonă care a fost retras de pe piață cu ani în urmă din cauza reacțiilor hepatotoxice rare, a cauzat leziuni hepatice în experimentele pe animale atunci când a fost administrat împreună cu LPS (lipopolizaharidă), o substanță proinflamatorie găsită în membrana celulară a bacteriilor. Ambele substanțe au fost administrate în doze care, atunci când au fost administrate singure, nu au provocat o reacție hepatică. Levofloxacina, care a fost administrată pentru comparație, nu a prezentat niciun potențial hepatotoxic în aceste experimente, ceea ce indică faptul că există diferențe considerabile între chinolonele individuale și că potențialul hepatotoxic al trovafloxacinei este cu siguranță semnificativ mai mare decât cel al chinolonelor utilizate în mod obișnuit astăzi [14].

Aceste relații au devenit și mai clare odată cu dezvoltarea unui analog nucleozidic pentru tratamentul hepatitei cronice B în anii '90. Fialuridina derivată uracil a fost eficientă atât in vitro, cât și la pacienții cu administrare pe termen scurt și fără efecte secundare semnificative. Cu toate acestea, atunci când au fost examinate eficacitatea și tolerabilitatea unui tratament pe termen lung, studiul clinic a trebuit să fie oprit ca situație de urgență. Zece din 15 pacienți au dezvoltat reacții hepatotoxice, dintre care șapte cu un curs foarte sever, care a fost fatal pentru cinci. În studiile preclinice, toxicologice de rutină, substanța nu avea potențial hepatotoxic [11].

Daune hepatocelulare și colestatice

Medicamentele pot afecta nu numai hepatocitele, ci și colangiocitele pot fi afectate, ceea ce poate duce la colestază. Tabelul 2 conține o listă a medicamentelor care cauzează leziuni hepatocelulare, colestatice sau mixte. Deteriorarea ficatului este de obicei recunoscută prin modificări ale valorilor funcției hepatice. Acestea sunt definite după cum urmează: o creștere de trei ori a alaninei aminotransferazei (ALT), o creștere dublă a fosfatazei alcaline (AP) sau o creștere dublă a nivelului de bilirubină (nivelul total de bilirubină, TBL), care este asociată cu o creștere a ALT sau AP este asociat.

Tab. 2: Medicamente care au cauzat leziuni hepatice;
compilat în funcție de tipul mecanismului de acțiune subiacent (după [12])

Afectarea hepatică a ficatului este caracterizată de o creștere inițială predominantă a ALT, în timp ce afectarea hepatică colestatică se caracterizează printr-o creștere inițială a AP. În forma mixtă, ambele enzime sunt crescute în același timp. Recunoașterea tiparelor ajută la clasificarea leziunilor hepatice, deoarece acestea sunt caracteristice medicamentelor corespunzătoare. Cu toate acestea, o creștere a transaminazelor și a valorilor γ - GT nu trebuie neapărat să fie asociată cu afectarea hepatică manifestă; Astfel de modificări enzimatice pot fi, de asemenea, o expresie a adaptării la medicament. De exemplu, la începutul tratamentului cu statine, se observă adesea o creștere a valorilor ALT, dar de obicei aceasta nu depășește de trei ori limita superioară pentru această valoare de laborator și nu constituie un motiv pentru întreruperea medicamentului, cu excepția cazului în care se adaugă simptome de hepatită [9].

Diferite mecanisme

Există două tipuri de reacții hepatotoxice: „intrinsecă” și „idiosincrazică”. Reacția idiosincratică este responsabilă pentru aproximativ fiecare al optulea caz de insuficiență hepatică acută, iar leziunile medicamentoase de acest tip sunt adesea fatale sau trebuie efectuat un transplant de ficat. „Idiosincratic” - acest cuvânt cu origine greacă folosit pentru a descrie un „amestec particular” de fluide corporale. În timp ce, conform unei definiții medicale obișnuite, acest lucru este înțeles să însemne „hipersensibilitate neimunologică”, conform unor constatări mai recente, sistemul imunitar este cu siguranță implicat în majoritatea reacțiilor idiosincratice; dar multe aspecte ale unui răspuns idiosincratic nu sunt încă cunoscute.

Există un pic mai multă claritate cu reacțiile intrinseci. Un exemplu tipic este paracetamolul, deoarece reacțiile hepatice sunt dependente de doză și relativ ușor de prezis. Se știe că sunt metaboliții reactivi, care sunt produși prin activitatea citocromului P450 și nu pot fi detoxificați suficient de glutation la doze mari. Pe lângă proprietatea de a fi dependent de doză, trebuie să apară reacții predictibile imediat după expunere. Desigur, pe lângă doza administrată, sunt importante și vârsta pacientului, sexul și indicele de masă corporală. De exemplu, hepatotoxicitatea indusă de droguri apare mai frecvent la adulți decât la copii și, din motive necunoscute, mai frecvent la femei decât la bărbați. Boli renale sau hepatice preexistente sunt factori de risc suplimentari, precum și interacțiunea cu alte medicamente, sarcină, obezitate sau subponderalitate. Acesta din urmă, în special, poate duce la o deficiență timpurie a glutationului în cazul intoxicației cu paracetamol și, prin urmare, este un factor de risc.

Paracetamolul merită o atenție specială, deoarece acest medicament este foarte frecvent pentru afectarea ficatului atunci când este supradozat cu intenție suicidară sau neintenționat. Afectarea apare în principal în regiunile centrilobulare. Nivelurile extrem de ridicate de transaminaze ajută la distingerea efectelor toxice ale paracetamolului de cele ale altor medicamente. Cu toate acestea, valorile extrem de ridicate apar de obicei numai după supradozajul cu intenție de sinucidere.

La nivel celular, se pot distinge diferite mecanisme de afectare a ficatului induse de medicamente. Se știe că cel puțin șase mecanisme provin din hepatocite [8]. Organitele celulare afectate determină imaginea bolii (Fig. 1).

Metaboliții formați prin activitatea citocromului P450 pot provoca disfuncții celulare după legarea covalentă de proteinele intracelulare. Acest lucru se aplică, de exemplu, paracetamolului. Drept urmare, homeostazia intracelulară a calciului poate fi perturbată, ceea ce poate duce la dizolvarea fibrilelor de actină și la distrugerea membranei celulare (Fig. 1 A).

Unele medicamente pot afecta proteinele de transport din membranele celulare ale tubulilor biliari (canaliculi). Dacă proteina de transport a acizilor biliari este blocată sau perturbată, rezultatul este colestaza. În plus, întreruperea transportorilor, cum ar fi proteina-3 asociată cu rezistența la multe medicamente (MRP3), poate preveni excreția bilirubinei din hepatocite. Acest lucru poate duce la leziuni hepatice ușoare, cu întreruperea filamentelor de actină în apropierea canaliculului (Fig. 1 B).

Reacțiile mediate de citocromul P450 în hepatocite pot duce la legături covalente între metaboliți și enzime. Enzimele astfel modificate nu își mai pot îndeplini sarcina reală în metabolism (Fig. 1 C).

Aductii declanșează un răspuns imun pe suprafața celulei. Acestea pot fi mediate de celule T sau citokine. Reacția citokinei în special poate provoca leziuni suplimentare prin reacții inflamatorii (Fig. 1 D). Activarea apoptozei de către TNF-α sau Fas poate iniția cascada caspazei. Rezultatul este distrugerea hepatocitelor afectate (Fig. 1 E).

Unele medicamente interferează cu funcționarea mitocondriilor. Inhibă atât β-oxidarea, care reduce sinteza ATP, cât și enzimele din lanțul respirator (Fig. 1 F). Aceasta crește nivelul lactatului și, de asemenea, concentrația speciilor reactive de oxigen (ROS). Acestea, la rândul lor, pot avea un efect perturbator asupra ADN-ului mitocondrial.

Medicamentele pot provoca, de asemenea, steatohepatită. Aceste modificări inflamatorii ale ficatului gras apar de obicei cu abuzul de alcool, dar apar și ca urmare a unei reacții medicamentoase.

Hepatotoxicitate idiosincrazică ...

Forma idiosincratică a afectării ficatului nu este - după cum sa menționat deja - dependentă de doză și imprevizibilă. Latența reacțiilor idiosincratice este extrem de variabilă. Acestea pot apărea la cinci până la 90 de zile de la prima utilizare a produsului și dincolo de acestea pot avea consecințe grave. Se poate produce insuficiență hepatică acută dacă utilizarea nu este oprită imediat după apariția simptomelor. Hepatotoxicitatea idiosincrazică apare foarte rar la 1: 1000 până la 1: 100 000 de pacienți afectați.

Forma idiosincrazică a fost împărțită într-o formă „metabolică” și una „imunoalergică”. Anumiți factori de risc genetici sunt necesari pentru apariția afectării ficatului. Aceasta include, de exemplu, un polimorfism al enzimelor metabolizatoare de substanțe străine sau o asociere cu un anumit tip HLA (HLA = antigeni leucocitari umani).

... și polimorfismele genetice ca cauză

Există dovezi crescânde ale particularităților genetice la pacienții care reacționează cu o reacție idiosincrazică la medicamente. Asocierile dintre o sensibilitate hepatică crescută a pacienților la substanțe antimicrobiene cu anumite gene HLA au fost descrise pentru prima dată la sfârșitul anilor 1980. Cu toate acestea, aceste constatări cu nitrofurantoină s-au bazat numai pe grupuri mici de pacienți și nu au fost semnificative statistic.

Acum sunt disponibile cunoștințe bine fundamentate cu privire la mecanismul afectării hepatice induse de flucloxacilină [6]. Frecvența a fost calculată la aproximativ 1 din 12.000 de utilizatori pentru prima dată. Datele detaliate despre mecanism arată atât condițiile metabolice, cât și cele imunologice.

O asociere cu o genă HLA ar putea fi de asemenea demonstrată pentru afectarea ficatului după Co-amoxiclav. În acest caz, a fost alela de clasa II DRB1 * 15: 01. Relațiile au fost mai puțin clare, cu un raport de probabilități de aproximativ 3, dar de atunci au fost confirmate în alte studii (Tab. 3). Lipsa glutationului S - transferaze (GST), care joacă un rol important în detoxifierea metaboliților reactivi ai substanțelor străine, pare să crească riscul de afectare a ficatului de la co-amoxiclav și alte medicamente.

Tabelul 3: Alele HLA care sunt asociate cu un risc crescut de afectare hepatică indusă de medicamente (după 1])