Hipereozinofilie - fenomen însoțitor sau neoplazie • medic generalist online
Eozinofilia este frecventă și însoțește o varietate de boli. Adesea, medicul de familie descoperă mai mult sau mai puțin accidental o creștere a granulocitelor eozinofile în timpul examinării de rutină. Sarcina sa este apoi de a iniția diagnostice suplimentare sau, în funcție de simptomele predominante, de a vă adresa unui specialist adecvat.
O eozinofilie de 500/µl sau chiar 1.500/µl în sângele periferic (Fig. 1) nu trebuie bifată ca fiind nesemnificativă, dar necesită clarificări diagnostice dacă acest lucru nu poate fi explicat altfel. Acest lucru este deosebit de relevant, deoarece granulocitele eozinofile pot migra din sânge în diferite organe, în special în ganglionii limfatici, inima, pielea și tractul gastro-intestinal, unde pot provoca leziuni ale organelor.
clasificare
Hipereozinofilia (HE) este definită ca eozinofilie persistentă în sângele periferic mai mare de 1.500/µl, confirmată în două măsurători la cel puțin patru săptămâni. În 2012, criteriile au fost modificate și au fost definite diferite subtipuri de HE [7] (Tabelul 1).
Cel mai mare grup de HE cu aproximativ 80% sunt HE reactivi sau secundari (HER), acestea apar ca fenomen însoțitor în boli autoimune, atopie, alergii, infecții sau tumori maligne (carcinoame, precum și limfoame). Cauza acestui lucru este o supraproducție de citokine eozinofilopoietice, cum ar fi interleukina-3, interleukina-5 sau GM-CSF, care stimulează proliferarea eozinofilelor. HER poate apărea și după administrarea medicamentelor (de exemplu, beta-blocante, ASA).
În HE neoplazică sau primară (HEN), eozinofilele provin din compartimentul celulelor stem ale măduvei osoase și fac parte dintr-o boală clonală. În special, ar trebui menționate aici neoplasmele mieloproliferative (MPN), cum ar fi leucemia mieloidă cronică (LMC), care este de obicei asociată cu eozinofilie, sindroame mielodisplazice/mieloproliferative sau, mai rar, leucemie acută.
În plus, în cadrul acestui grup există așa-numitele neoplasme mieloide și limfatice cu eozinofilie și rearanjare a PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 sau PCM1-JAK2 (MLN-Eo). Genele de fuziune (de exemplu, ETV6-PDGFRB, FIP1L1-PDGFRA) rezultate din fuziunea cu diferite gene partenere codifică o tirozin kinază, a cărei activare consecutivă duce la proliferarea celulară.
Leucemia eozinofilă cronică (CEL) poate fi diagnosticată dacă blastele sunt prezente în sângele periferic și/sau în măduva osoasă și există o modificare genetică (nu din grupul MLN-Eo) care dovedește clonalitatea bolii.
Dacă infiltrarea organelor legate de eozinofilie sau disfuncția organelor apare în HE, sindromul hipereozinofilic (HES) este prezent [1]. Acest lucru poate apărea în HE reactiv/secundar sau primar/neoplazic (HESR, HESN).
În cazul HE în care geneza rămâne neclară chiar și după cercetări aprofundate asupra cauzei și în care implicarea organelor a fost exclusă în mod specific, se face diagnosticul preliminar al HE de semnificație neclară (HEUS). La fel ca în cazul gammopatiei monoclonale cu semnificație neclară (MGUS), aceasta este o constatare care trebuie verificată deoarece nu se știe unde se îndreaptă călătoria și boala de bază care nu a fost diagnosticată poate fi demascată în timp.
Simptome
Aspectul clinic al pacienților cu HE este foarte eterogen și depinde de geneză și de prezența sau absența implicării organelor cu o disfuncție consecutivă corespunzătoare. Există forme asimptomatice în care eozinofilia este diagnosticată întâmplător în timpul unei probe de sânge de rutină sau boala progresează bland (de exemplu, afectarea pielii cu prurit, urticarie). Există, de asemenea, cursuri severe, care pot pune viața în pericol, cu infiltrare și disfuncție a organelor (de exemplu, tractul gastro-intestinal cu gastrită, colită, hepatopatie sau ascită). Implicarea plămânilor (de exemplu, astm bronșic, revărsat pleural, infiltrate pulmonare, fibroză pulmonară) și a inimii (de exemplu, tromboză intracardică, cardiomiopatie restrictivă, mio- sau pericardită, revărsat pericardic) sunt complicații temute ale HE.
MPN-Eo, ca și alte MPN (de exemplu, LMC), poate urma un curs cronic indolent cu simptome constituționale (oboseală, transpirații nocturne, scădere în greutate), splenomegalie și leucocitoză în măduva osoasă hipercelulară sau ca o boală acută agresivă în sensul unei Faza impresionantă de explozie. Tabloul clinic corespunde cu cel al leucemiei mieloide acute sau cu cel al limfomului agresiv.
În special atunci când există dovezi ale astmului bronșic, trebuie luată în considerare sinuzita cu vasculită confirmată bioptic și, dacă este necesar, dovada anticorpilor citoplasmatici anti-neutrofili și a implicării renale, diagnostic diferențial de granulomatoză eozinofilă cu poliangită (EGPA), sindromul Churg-Strauss (CSS) mai devreme.
Diagnostic
Scopul principal al diagnosticului HE - din punct de vedere prognostic și terapeutic - ar trebui mai întâi să fie diferențiat clar între HER non-clonal și HEN clonal. Stâlpii diagnosticului sunt constatările din hemogramă, chimia serului, procedurile imagistice, inclusiv endoscopia, histologia organelor și, mai ales, din examinarea citogenetică moleculară a sângelui și a măduvei osoase (Tabelul 2, Fig. 2) [6].
Modificările numărului de sânge, în special numărul absolut de eozinofile din sângele periferic, din păcate nu sunt orientative și nu pot fi utilizate pentru tastarea HE. Fenomenele însoțitoare, cum ar fi leucocitoza> 50/nl, trombocitopenia 1 milion/nl, precum și o deplasare patologică spre stânga până la explozii sunt modificări care, de obicei, nu mai sunt compatibile cu un eveniment reactiv, aici o investigație ulterioară ar trebui să fie promptă, în special pentru Excluderea unui MPN subiacent. Un nivel crescut de vitamina B12 în ser (fără substituție anterioară) este, de asemenea, tipic (dar nespecific) pentru o geneză neoplazică (inclusiv LMC, MLN-Eo).
La o proporție mică de pacienți cu HEN, triptaza serică crescută poate fi indicativă din punct de vedere diagnostic (de exemplu, MLN-Eo). Dacă triptaza serică este> 20/µl, în special mastocitoza sistemică ar trebui exclusă molecular (mutația KITD816V) și puncția măduvei osoase cu histologie. Eozinofilia se observă în hemograma periferică în aproximativ 20-30% din mastocitozele sistemice. Fosfataza alcalină crescută (AP), ascita și splenomegalia sunt semne clinice ale ceea ce este de obicei o mastocitoză sistemică avansată.
Abordare practică
Există mai multe abordări privind modul în care cauza unei eozinofilie poate fi clarificată. În primul rând, ar trebui să excludeți toate cauzele reactive una după alta. Aceasta înseamnă în primul rând determinarea valorilor inflamației, cum ar fi CRP, IgE, autoanticorpi (inclusiv ANA, ANCA, CCP). O creștere a IgE în ser sau detectarea factorilor reumatoizi/peptidă citrullinată sunt mai frecvent asociate cu HE reactiv, în special cu alergii și boli autoimune. Dacă sunt detectați autoanticorpi, este necesară o investigație reumatologică pentru a clasifica o posibilă boală autoimună de bază. Aici trebuie menționată în special granulomatoza eozinofilă cu poliangită (EGPA), fost sindrom Churg-Strauss (CCS). O biopsie (detectarea vasculitei) și detectarea anticorpilor citoplasmatici antineutrofili (p-ANCA, detectabilă în aproximativ 40%) sunt diagnostice importante. Cu toate acestea, într-un număr semnificativ de cazuri, modelul anticorpului nu se potrivește complet cu o boală autoimună specifică, biopsia este negativă sau nespecifică, dar pacientul este simptomatic. Este posibil să fie presupusă aici o geneză autoimună și trebuie făcută o încercare de terapie cu steroizi.
O boală parazitară, în special o infecție cu viermi, este rareori cauza HE în latitudinile noastre, dar ar trebui luată în considerare în special pentru persoanele care se întorc din vacanță sau pentru migranți.
În cazul HE de origine neclară, este esențial din punct de vedere terapeutic și prognostic să se demonstreze sau să se excludă în mod specific implicarea organelor (vezi Tabelul 2). Afectarea cardiacă trebuie exclusă, chiar și la pacienții asimptomatici, din cauza complicațiilor care pot pune viața în pericol. Diagnosticul endoscopic cu EGD și colonoscopie este necesar, în funcție de clinica pacientului, pentru a exclude implicarea gastro-intestinală. Imagistica suplimentară depinde de simptomele principale.
HE mieloid necesită de obicei o puncție a măduvei osoase cu prelucrare histologică, citogenetică completă și analiză genetică moleculară [5]. Cea mai comună formă de MLN-Eo este asociată cu gena de fuziune FIP1L1-PDGFRA, care poate fi determinată din sângele EDTA folosind RT-PCR [2].
terapie
Terapia HE depinde de geneză, subtip și simptome clinice.
În HE reactivă, accentul se pune pe tratarea bolii de bază. În conformitate cu recomandările pentru bolile autoimune clasice, tratamentul HES se bazează pe administrarea sistemică de steroizi. Aceasta arată de obicei o scădere rapidă (în decurs de una până la două săptămâni) a numărului de eozinofile din sângele periferic. Uneori sunt necesare doze de steroizi mai mari de 10 mg/zi pentru a controla simptomele și eozinofilia. Trecerea la alte imunosupresoare care economisesc steroizi ar trebui luată în considerare într-un stadiu incipient (de exemplu, azatioprină, ciclofosfamidă, metotrexat).
Pacienții cu detectarea genelor de fuziune care implică PDGFRA (de exemplu, FIP1L1-PDFRA) sau PDGFRB (de exemplu, ETV6-ABL) prezintă un răspuns excelent la monoterapie chiar și în faza de explozie (tablou clinic al leucemiei sau limfomului limfoblastic) cu inhibitorul tirozin kinazei imatinib cu remisie completă permanentă în aproape toate cazurile [4]. Cu toate acestea, nu de puține ori, pacienții care ignoră gena de fuziune primesc terapie intensivă până la transplantul de celule stem alogene pentru limfomul sau leucemia "tipică" suspectată [3]. Ca rezultat, se obțin doar remisiuni scurte temporare, dacă este cazul. Aproape toți pacienții recidivează. Numai datorită eozinofiliei persistente în aceste cazuri, gena de fuziune a fost identificată ulterior și a fost inițiată o terapie adecvată cu imatinib. Prin urmare, este important să se identifice astfel de pacienți, care sunt predominant bărbați.
Datorită prognosticului slab al pacienților cu gena de fuziune FGFR, pacienții trebuie prezentați la un centru de transplant într-un stadiu incipient, deoarece doar transplantul de celule stem alogen este potențial curativ.
Datorită eterogenității clinice și genetice a CEL-NOS, până în prezent nu există recomandări de tratament standardizate. Hidroxiureea este utilizată pentru a controla eozinofilia, leucocitoza și splenomegalia.
Conflicte de interes: Autorul nu a declarat niciunul.
Publicat în: medicul generalist, 2017; 39 (9) paginile 60-64