Hormonul terapiei HIV aduce grăsimea sub control PZ - Pharmazeutische Zeitung
Terapia cu HIV
Hormonul aduce grăsimea sub control
De Bettina Wick-Urban
Mulți pacienți cu HIV care iau medicamente antiretrovirale dezvoltă lipodistrofie. Pe de altă parte, o nouă opțiune de terapie ar putea fi disponibilă în curând. Tesamorelin, un hormon de eliberare a hormonului de creștere, a prezentat rezultate promițătoare într-un studiu clinic de fază III.
Lipodistrofia asociată HIV apare la aproximativ 40 până la 50 la sută dintre pacienții tratați cu terapie antiretrovirală foarte activă (TARGA). La acestea, distribuția grăsimilor se modifică, prin care se poate face distincția între o scădere (lipoatrofie) și o creștere (lipo-hipertrofie). Ambele forme pot apărea individual sau în combinație. În plus, apar adesea tulburări metabolice, cum ar fi dislipidemia sau rezistența la insulină.
Lipoatrofia se caracterizează printr-o scădere localizată a țesutului adipos subcutanat, în special pe față, brațe și picioare și fese. Principalii factori declanșatori sunt inhibitorii de transcriptază inversă analogi nucleozidici (INRT). Acestea inhibă ADN-polimeraza mitocondrială din celulele adipoase și duc astfel la o reducere cantitativă (epuizare) a ADN-ului mitocondrial și la moartea celulară (apoptoză). Mai mult, acestea par să afecteze adipogeneza și diferențierea adipocitelor. Studiile au arătat că INRT au niveluri diferite de toxicitate celulară, analogii timidinei precum stavudina având efecte deosebit de pronunțate.
Lipohipertrofia se caracterizează printr-o creștere centrală a țesutului adipos în zona abdominală. Aceasta este în mare parte grăsime viscerală. Cu toate acestea, creșterea grăsimii poate apărea și în piept sau în zona superioară a spatelui. Acesta din urmă este exprimat ca „gât de taur” sau „cocoașă de bivol”. Nu se știe încă exact cum substanțele active antivirale declanșează creșterea grăsimii.
Redistribuțiile de grăsime pot duce la o reducere considerabilă a calității vieții pacientului. Mulți suferă de depresie, evită contactul social. Mai mult, unii nu mai iau medicamentele în mod regulat, ceea ce poate duce la progresia infecției cu HIV. Studiile au arătat, de asemenea, că pacienții cu lipodistrofie prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare, cum ar fi atacurile de cord. Principalii factori de risc par a fi dislipidemiile frecvent asociate și rezistența la insulină (1, 2).
Normalizează metabolismul grăsimilor
Medicamentele pentru tratamentul lipodistrofiei ar trebui, prin urmare, nu numai să fie eficiente asupra țesutului adipos, ci și să aibă un efect pozitiv asupra complicațiilor metabolice și astfel să reducă riscul cardiovascular. Un potențial candidat nou se află în prezent în studiile clinice la pacienții cu HIV cu lipodistrofie. Este tesamorelin, un analog uman sintetic al hormonului de eliberare a hormonului de creștere sau a factorului de eliberare a hormonului de creștere, GH-RH sau GH-RF).
Tesamorelinul are un lanț de aminoacizi hidrofob la capătul N-terminal, care previne degradarea de către enzima dipeptidil peptidază IV. Ca urmare, are o perioadă de înjumătățire mai lungă în comparație cu GH-RF natural. Acesta este eliberat fiziologic în creier de către hipotalamus și determină eliberarea hormonului de creștere somatotropină (STH) din glanda pituitară.
STH controlează o varietate de procese din organism și joacă, de asemenea, un rol important în reglarea metabolismului grăsimilor. În plus, influențează metabolismul glucozei și al oaselor, precum și reglarea echilibrului fluidelor. Acesta mediază o parte din efectele sale asupra metabolismului lipidic prin creșterea nivelului de factor de creștere asemănător insulinei (IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1). Eliberarea GH-RF și STH este controlată de un mecanism de feedback pozitiv și negativ reglat fin. La pacienții cu lipodistrofie, secreția GH este redusă. Tesamorelin eliberează STH din glanda pituitară într-un mod pulsatil. Acest lucru ar putea duce la reducerea grăsimii abdominale și la normalizarea hiperlipidemiei (3,4).
Eficacitatea sa a fost demonstrată într-un studiu randomizat, dublu-orb, de fază III, publicat în 2007 (5). Au fost incluși 412 pacienți cu HIV cu lipodistrofie care au injectat zilnic subcutanat 2 mg tesamorelin sau placebo. După 26 de săptămâni, pacienții din grupul cu tesamorelină au pierdut o cincime din grăsimea din regiunea abdominală, comparativ cu grupul placebo. Pierderea de grăsime a fost dovedită prin intermediul tomografiei computerizate. Substanța a fost la fel de eficientă la femei și bărbați și a avut, de asemenea, un efect pozitiv asupra nivelului de lipide. După 26 de săptămâni, nivelurile de colesterol și trigliceride la pacienții cu tesamorelin au fost semnificativ mai mici decât la pacienții cu placebo, în timp ce nivelurile de HDL au crescut semnificativ.
Această fază de studiu a fost urmată de o a doua fază de jumătate de an în care trebuia verificată toleranța pe termen lung a tesamorelinului. În acest timp, jumătate dintre pacienții cu tesamorelină au primit injecții placebo. În schimb, pacienții cu placebo anteriori au fost trecuți la tesamorelin. Efectul asupra țesutului adipos visceral a persistat timp de 52 de săptămâni la pacienții tratați continuu cu tesamorelină. În schimb, depozitele de grăsime au revenit la pacienții care au primit placebo în a doua fază de studiu. Datele au fost prezentate în februarie la Congresul de la Boston privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (6). Rezultatele unui alt studiu cu un design identic ar trebui să fie disponibile la mijlocul anului 2008.
Tesamorelin a fost în general tolerat relativ bine de către pacienți. Efectele secundare nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament, dar mai mulți pacienți din grupul verum au întrerupt studiul din cauza efectelor secundare. Pacienții tratați cu tesamorelin au raportat o durere musculară crescută și parestezie. Aproximativ 8% au dezvoltat urticarie sau o erupție cutanată; cele mai multe după patru sau cinci luni de tratament.
Anticorpii împotriva tesamorelinului au fost detectați la aproximativ jumătate dintre pacienții cu tesamorelin, dar aceștia nu au avut niciun efect asupra eficacității sale. Nici un impact negativ asupra nivelului de zahăr din sânge nu a fost găsit (5). Acest lucru pare să arate un avantaj față de Serostim ®. Această somatotropină umană recombinantă este aprobată pentru tratamentul lipodistrofiei. Hormonul de creștere somatotropină reduce grăsimea viscerală în doze mari, dar duce și la scăderea grăsimii subcutanate. În plus față de umflarea articulațiilor și retenția de apă, pacienții prezintă, de asemenea, niveluri crescute de zahăr din sânge atunci când se administrează somatotropic (7).
Opțiuni curente de terapie
La pacienții cu lipodistrofie, obiceiurile de viață ar trebui examinate mai întâi și, dacă este necesar, modificate. Cea mai importantă măsură este renunțarea la fumat. Dieta poate fi, de asemenea, încercată și mai mult exercițiu recomandat. Dacă este diagnosticată tensiunea arterială crescută, aceasta trebuie tratată cu medicamente. Dacă aceste măsuri nu arată efectul dorit, poate fi luată în considerare terapia cu agenți hipolipemiante. Dacă anumite statine și inhibitori de protează sunt administrați în același timp, trebuie luate în considerare posibilele interacțiuni.
Tratamentul cu metformină sau tiazolidindione, cum ar fi rosiglitazona, este recomandat la pacienții cu HIV cu diabet zaharat sau cu rezistență severă la insulină. Administrarea metforminei trebuie evitată la pacienții cu lipoatrofie pronunțată, deoarece medicamentul reduce grăsimea subcutanată. Tiazolidindionele, pe de altă parte, pot duce la o creștere a grăsimii subcutanate. Este posibil să se treacă de la terapia antiretrovirală la substanțe medicamentoase care sunt mai puțin susceptibile să declanșeze lipodistropia. Medicul trebuie să cântărească riscul ca boala HIV să progreseze în raport cu riscul unei posibile boli cardiovasculare. De regulă, predomină beneficiile unei terapii antiretrovirale eficiente (1).
literatură
Grinspoon, S. și Carr, A., New Engl J Med 2005; 352: 48-52
Wohl, D., și colab., Evolution Views in ART Assessmenting Metabolic and Cardiovascular Risks, 2008; 1: 3-12
Thews, G., Mutschler, E., Vaupel, P.: Anatomie umană, fiziologie, fiziopatologie. WVG; Ediția a 6-a 2007
Falutz, J., și colab., New Engl J Med 2007; 357: 2359-2370
Falutz, J., și colab., Congresul privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste 2008, rezumat