Identificarea unei noi ținte pentru diuretice tiazidice în medicina și știința renală
Dominique Eladari 1, 2, 3 *, Régine Chambrey 4 și Françoise Leviel 1, 2, 3
1 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 și CNRS ERL7226, Laborator de genomică renală, fiziologie și fiziopatologie, centrul de cercetare Cordeliers, echipa 3, Escalier E-RDC, 15, rue de l'École de Médecine, 75006 Paris, Franța
2 Facultatea de Medicină Paris Descartes, Universitatea Paris Descartes, Paris
3 Departamentul de fiziologie, Grupul Necker Enfants Malades-HEGP, APHP, Paris, Franța
4 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 și CNRS ERL7226, Laborator de genomică, fiziologie renală și fiziopatologie, Centrul de cercetare Cordeliers, Paris, Franța
Transportori renali de sodiu, determinanți principali ai tensiunii arteriale
Eficacitatea diureticelor tiazidice în tratamentul hipertensiunii rămâne un mister
Noul sistem de transport al sodiului identificat în rinichi, dar nelimitat la rinichi
Pentru a explica aceste mecanisme de acțiune a hidroclorotiazidei, am dorit mai întâi să demonstrăm incontestabil că toate efectele acestui compus nu sunt legate de inhibarea co-transportorului NCC. Am suspectat existența unui alt transportor de sodiu sensibil la tiazidă în celulele epiteliale renale din studii anterioare cu conducte de colectare a șobolanilor izolate și perfuzate. in vitro a demonstrat că acest diuretic este capabil să inhibe 50% din absorbția de sodiu în timp ce acest segment de nefron nu exprimă NCC. Prin urmare, am administrat mai întâi diureticul la șoareci KO (făcut praf) pentru expresia NCC [6]. Într-adevăr, în absența țintei moleculare a hidroclorotiazidei, răspunsul la acest compus ar fi trebuit să fie zero la acești șoareci. Cu toate acestea, hidroclorotiazida este capabilă să blocheze o fracțiune din absorbția de sodiu (Figura 1) și, prin urmare, pentru a crește natriureza șoarecilor, și asta în ciuda absenței cotransportatorului NCC, care dovedește prezența unui alt transportor de sodiu sensibil la acest compus.
Evoluția naturii după administrarea a 4 mg pe zi de hidroclorotiazidă (HCTZ) sau solvent la șoareci NCC ++ sau NCC -/- . La șoareci NCC + /+, natriureza este stimulată din ziua D1 de administrare și rămâne mai mare, pe D2, decât cea a șoarecilor cărora li se administrează solventul. La șoareci NCC -/-, deși răspunsul este mai mic în amplitudine, natriureza este stimulată de HCTZ în a doua zi, atestând prezența unei alte ținte moleculare decât NCC pentru HCTZ.
Pe baza studiului anterior, care sugerează că acest transportor este localizat în canalul colector, am caracterizat apoi transportul de sodiu și clor în canalele colectoare izolate manual prin microdisecție și perfuzate. in vitro. Prin cuplarea utilizării diferitelor diuretice la utilizarea șoarecilor KO pentru diferiți transportori de sodiu, am demonstrat direct că canalul de colectare exprimă două sisteme de transport de sodiu [7]: (1) canalul de sodiu epitelial ENaC care reprezintă sistemul „clasic” și a cărei caracteristică este de a retransmite un transport electrogen de sodiu, favorizând secreția de potasiu, insensibilă la hidroclorotiazidă și inhibată de amiloridă; (2) transport NaCl electroneutral, sensibil la hidroclorotiazidă și insensibil la amilorid și care rezultă din cuplarea funcțională a doi schimbători de anioni: pendrină și NDCBE (pentru Schimbător de bicarbonat de clorură acționat cu Na +) (Figura 2).
Diagrama principalelor sisteme de transport implicate în absorbția de sodiu în conducta colectoare. ENaC: canal de sodiu epitelial; ROMK: rectificând canalul K + medular exterior; Pds: pendrină; NDCBE: Na-driven Cl - schimbător de bicarbonat.