Implicarea florei fungice intestinale în dezvoltarea bolii Crohn
Gautier Hoarau 1, Jean Frédéric Colombel 2, Daniel Poulain 1 și Boualem Sendid 1 *
1 Inserm U995, Universitatea Lille 2, Facultatea de Medicină H. Warembourg, Centrul de Cercetări, Lille CHRU, locul Verdun, 59037 Lille, Franța
2 Departamentul de gastroenterologie, școala de medicină Icahn de pe Muntele Sinai, New York, SUA
Boala Crohn (CD) este o boală cronică inflamatorie a intestinului, care afectează în principal adulții tineri [1]. Prevalența sa este mai mare în țările industrializate și originea sa rămâne necunoscută. Cu toate acestea, cea mai frecvent acceptată ipoteză este că este legată de o dereglare a reacției imune a mucoasei la o microbiotă intestinală dezechilibrată (disbioză) sub influența factorilor de mediu (tutun, dietă etc.) și genetice [1].
Flora intestinală conține o mare varietate de microorganisme și joacă un rol major în acest ecosistem prin menținerea homeostaziei. Modificarea acestei flore ar putea fi responsabilă de o stare de disbioză [2, 18] - care indică un dezechilibru între flora de protecție și flora „patogenă” - favorizând apariția bolii Crohn. Studiile metagenomice au făcut posibilă caracterizarea întregii microbiote bacteriene intestinale, în special a speciilor necultivabile. La pacienții cu boala Crohn, diversitatea bacteriană este redusă [2] (filo Bacteroidetes și Firmicutes), ceea ce ar putea favoriza implantarea tulpinilor de’Escherichia coli AIEC (aderentă Escherichia coli invazivă, E coli LF82) [3].
Implicarea Candida albicans, Drojdia comensală a tractului digestiv și agentul patogen oportunist a fost, de asemenea, sugerată în dezvoltarea bolii, mai multe studii care susțin această ipoteză [19].
Dovezi clinice pentru implicarea florei fungice în boala Crohn
Colonizarea intestinului prin C. albicans [4] este mai important la pacienții cu boala Crohn și la rudele lor sănătoase de gradul I [4]. Nivelul de colonizare este, de asemenea, mai mare în timpul fazei acute a bolii [5]. Mai mult, prevalența anticorpilor îndreptați împotriva fragmentelor glicanice ale peretelui ciupercilor (anti-Saccharomyces cerevisiae, ASCA; anti-laminaribiosid, ALCA; anti-chitobiosidic, ACCA) sau anumiți antigeni bacterieni (I2, OmpC, CBir1) este crescut în serul pacienților cu boala Crohn și al rudelor lor sănătoase [4]. Se crede că numărul și amploarea acestor biomarkeri sunt corelați cu severitatea bolii [6, 7]. În plus, există o imunitate mucoasă (IgA secretorie) față de aceste fragmente de glican [8].
Anecdotic, ameliorarea simptomelor bolii a fost observată empiric cu tratament antifungic. De exemplu, Samuel și colab. [9] raportează o îmbunătățire a simptomatologiei digestive la pacienții cu boala Crohn tratați cu itraconazol pentru histoplasmoză. Cu toate acestea, originea acestui efect rămâne de explorat: este legată de o reducere a florei fungice sau de un alt mecanism (antiinflamator/anti-angiogen). Aceste date mărturisesc, cel puțin parțial, despre implicarea florei fungice în dezechilibrul imunitar care duce la o reacție inflamatorie necontrolată.
Dovezi experimentale pentru implicarea florei fungice în boala Crohn
Un model de șoarece de colită indusă de chimio a sugerat activitatea pro-inflamatorie a C. albicans, legată de implantarea sa în intestin. Invers, inflamația intestinală crește colonizarea cu C. albicans [10].
În plus, există o încurcătură puternică între micobiomul intestinal și gazdă prin imunitate înnăscută. Într-adevăr, susceptibilitatea genetică a gazdei la colonizare de către C. albicans este variabilă, sugerând noțiunea de inegalitate imunogenetică. În special, absența receptorilor de lectină (Dectin-1) ar favoriza dezvoltarea colitei la un model de șoarece, îmbunătățit în continuare prin administrarea unui tratament antifungic [11]. Au fost identificate alte polimorfisme genetice la pacienții cu boala Crohn. Acestea sunt în principal genele PRR (receptori de recunoaștere a agenților patogeni) implicat în recunoașterea PAMP-urilor (model molecular asociat patogenului), cum ar fi MBL (lectină de legare la manoză), galectin-3, TLR (Receptoare asemănătoare taxelor) și peptide antimicrobiene (β-defensine) [2]. Interesant este că unele dintre aceste polimorfisme favorizează, de asemenea, colonizarea digestivă prin C. albicans, în special mutații genetice MBL-2 și TLR-1. Aceste date sugerează un rol proeminent al interacțiunii florei fungice cu gazda în dezvoltarea bolii cronice inflamatorii intestinale.