Încetinirea ciclului viral prin prevenirea fuziunii prin membrană rolul proteinelor IFITM Planet-Vie
Familia de proteine IFITM (transmembran indus de interferon, IFITM în prezenta revizuire) include mai multe proteine, inclusiv IFITMs 1, 2 și 3, care sunt factori de restricție antivirali induși de interferoni (IFN). IFITM-urile inhibă fuziunea membranară a unui număr mare de viruși înveliți la vertebrate. Pe baza celor mai recente date din literatura științifică, studiem în această revizuire structura și localizarea subcelulară a IFITM-urilor, mecanismele prin care acestea inhibă fuziunea virală, rezistența anumitor viruși la aceste proteine și importanța lor in vivo într-un context infecțios.
Virușii înveliți au o membrană. În prima etapă a ciclului lor infecțios, ei intră în celulele țintă după fuziunea membranei lor cu o membrană celulară. Aceasta poate fi membrana plasmatică sau membrana unui endozom sau lizozom dacă virusul este endocitat de celula sa țintă. Fuziunea membranară este realizată de o proteină virală numită glicoproteină de fuziune. Odată ajuns în celulă, virusul își replică genomul și asamblează noi particule virale care părăsesc celula prin înmugurire.
Atunci când o celulă este infectată cu un virus sau sistemul imunitar detectează o infecție virală, organismul produce citokine precum interferoni (IFN) care alertează celulele sănătoase asupra pericolului de infecție. Celulele care primesc aceste semnale încep apoi să exprime factori de restricție, care sunt proteine care inhibă anumite etape ale ciclului infecțios al unuia sau mai multor viruși. Factorii de restricție se numără printre principalii actori în imunitatea înnăscută, un set de răspunsuri rapide, dar nespecifice la infecții.
În 2009, un studiu menit să identifice factorii de restricție implicați în apărarea împotriva virusului gripal A (IAV, principalul agent patogen responsabil de gripă) a detectat că o proteină încă puțin cunoscută, IFITM3 (transmembrană 3 indusă de interferon), restricționează stadiul ciclului viral în mai multe tipuri de celule (Brass și colab., 2009). S-a arătat apoi că stadiul în cauză este fuziunea membranei virale și că IFITM-urile 1, 2 și 3, care se găsesc la toate vertebratele (Bailey și colab., 2014), interferează cu ciclul infecțios. Un număr mare de viruși înveliți. (Li și colab., 2013).
Llocalizarea și structura proteinelor IFITM
IFITM-urile sunt proteine transmembranare. IFITM 2 și 3 se găsesc predominant în membranele endozomale și lizozomale, în timp ce IFITM1 se găsește în principal în membrana plasmatică. IFITM-urile sunt sintetizate la nivelul membranei reticulului endoplasmatic, apoi oligomerizarea lor și modificările post-translaționale induc adresarea lor către membrana plasmatică (John și colab., 2013; Yount și colab., 2012; Chesarino și colab., 2014). IFITM-urile 2 și 3 sunt apoi trimise către endozomi. Într-adevăr, IFITM3 are un motiv 20-YXXF-231; fosforilarea tirozinei permite recunoașterea motivului de către AP-2, o proteină adaptoare implicată în endocitoza dependentă de clatrin (Foster și colab., 2016). Segmentul N-terminal al IFITM1 este mai scurt decât cel al IFITMs 2 și 3 cu aproximativ 20 de aminoacizi și nu are modelul de adresare a endozomilor.
IFITM-urile pot suferi numeroase maturări post-translaționale (Tabelul 1), care le pot modula oligomerizarea și activitatea lor participând la efectul antiviral sau dimpotrivă facilitând intrarea anumitor viruși (Zhao și colab., 2018; John și colab., 2013; Shan și colab., 2013). Astfel, oligomerizarea IFITM3 este necesară pentru restricționarea unor viruși, dar altele, cum ar fi NL63-CoV, pot fi restricționate de IFITM3 monomeric (Zhao și colab., 2018).
| S-palmitoilare | Cys71, Cys72, Cys105 |
| Fosforilarea | Tyr20, Tyr27 |
| Ubiquitinilare | Lys24, Lys83, Lys88 și Lys104 |
| Metilare | Lys88 |
IFITM-urile au un segment N-terminal intracitosolic, o helix amfipatică inserată în prospectul citosolic al membranei de reședință, un segment transmembranar și un segment C-terminal luminal sau extracelular (Bailey și colab., 2013); Cu toate acestea, este de conceput ca IFITM-urile să adopte o topologie dinamică cu mai multe posibile conformații.