Incretine, secreția de insulină și științe ale medicinei diabetului

insulină

  • Începutul paginii
  • rezumat
  • Acțiuni pancreatice .
  • Acțiuni extrapancreatice .
  • Șoareci nulizigoti .
  • GLP-1 și .
  • Concluzii
  • Referințe
  • lista figurilor

Incretine, secreție de insulină și diabet

Hormoni gluco-incretinici în secreția de insulină și diabet

Institutul de fiziologie, 27, rue du Bugnon, 1005 Lausanne, Elveția

Ingerarea nutrienților declanșează un răspuns hormonal complex, care vizează stimularea utilizării glucozei în ficat, mușchi și țesut adipos pentru a reduce la minimum creșterea nivelului de glucoză din sânge. Secreția de insulină de către celulele β pancreatice joacă un rol major în acest răspuns. Deși răspunsul secretor al celulelor β este controlat în principal de nivelul glucozei din sânge, hormonii intestinali secretați ca răspuns la aportul de alimente au un rol important în potențarea secreției de insulină stimulată de glucoză. Acești hormoni gluco-incretinici sunt GLP-1 (peptidă asemănătoare glucagonului- 1) și GIP (polipeptidă insulinotropă gluco-dependentă). Acțiunea lor asupra celulelor β pancreatice depinde de legarea la receptori cuplați G specifici legați de activarea căii adenilil ciclazei. În plus față de efectul lor asupra secreției de insulină, ambii hormoni stimulează și producția de insulină la nivel transcripțional și translațional și reglează pozitiv masa celulei β. Deoarece acțiunea insulinotropă glucozodependentă a GLP-1 este păstrată la pacienții diabetici de tip 2, această peptidă este acum dezvoltată ca un medicament terapeutic nou pentru această boală.

GIP (polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză) este o peptidă de 42 aminoacizi produsă de celulele K din duoden. Secreția sa este stimulată de glucoză și acizi grași. GLP-1 (glucagon ca peptida- 1) este produs în celulele L ale jejunului și ileonului printr-un mecanism diferențial de scindare proteolitică a moleculei de preproglucagon (Figura 1) [1]. Secreția GLP-1 este stimulată în principal de glucoză, grație unui mecanism de recunoaștere directă la nivelul celulelor L, dar probabil și de un mecanism indirect care implică sistemul nervos enteric. Acest lucru ar putea explica simultaneitatea secreției de GIP și GLP-1 după consumul de alimente, în timp ce celulele care le produc sunt localizate respectiv în regiunile proximale și distale ale intestinului.

Mecanismul de formare a GLP-1 (glucagon ca peptida-1). Molecula pre-pro-glucagon este exprimată în celulele L ale intestinului și celulele α ale pancreasului endocrin. Mecanismele diferențiale de scindare proteolitică conduc, în ambele tipuri de celule, la producerea de peptide cu activitate biologică diferită. În celulele intestinale, pro-glucagonul este scindat pentru a produce glicentină și oxyntomodulină, ale căror roluri fiziologice, la concentrații circulante observate în mod normal, nu au fost încă identificate. GLP-1, care poate fi sub formă amidată (denumită GLP-1 (7-37) sau GLP-1 (7-36) amidă) și GLP-2 sunt cele două peptide biologice principale. În celulele α ale pancreasului, GLP-1 și GLP-2 nu sunt produse sau doar în cantități relativ mici, glucagonul fiind apoi cel mai abundent peptid biologic activ. GRPP: polipeptidă legată de glicentină; MPF: peptidă majoră derivată din proglucagon; IP2: peptida 2 intervenitoare; GLP-1 și -2: glucagon ca peptida-1 și -2.

Acțiuni pancreatice ale GIP și GLP-1

În celulele β pancreatice, GIP și GLP-1 se leagă de receptori heptahelici specifici cuplați la activarea adenilat cilindazei și la producerea de AMP ciclic [2, 3]. Efectul insulinotrop al acestor hormoni este observat numai în prezența concentrațiilor de glucoză egale sau mai mari decât normoglicemia [4]. Gluco-incretinele sunt, prin urmare, potențiatori ai efectului glucozei și nu au niciun efect asupra secreției de insulină în absența acestui nutrient. Mecanismele moleculare prin care o creștere a AMPc intracelular stimulează calea de semnalizare a glucozei nu sunt încă pe deplin înțelese. Cu toate acestea, se pare că această stimulare implică o cale dependentă de activarea protein kinazei A (dependentă de AMPc). De asemenea, a fost descrisă o cale independentă de protein kinaza A [5]: depinde de interacțiunea AMPc cu proteina AMPc-GEF (sau Epac2), care formează un complex (AMPc-GEF-Rim1) capabil să stimuleze activitatea o mică proteină G (Rab3) implicată în exocitoza granulelor de insulină.

(→) m/s 1996, nr. 3, p.386 și 392

Acțiuni extrapancreatice ale GLP-1

Pentru a măsura interesul GLP-1 pentru noile abordări terapeutice, este, de asemenea, necesar să înțelegem rolul său integrat la nivelul organismului. Astfel, GLP-1 are, de asemenea, un efect important asupra altor funcții fiziologice care participă la menținerea carbohidraților și a homeostaziei energetice. Una dintre primele acțiuni extrapancreatice recunoscute ale GLP-1 este capacitatea sa de a încetini golirea gastrică [11]. Acest efect depinde de integritatea nervului vag, indicând faptul că GLP-1 va funcționa probabil prin recunoașterea de către sistemul nervos autonom [12]. Consecința încetinirii golirii gastrice este o scădere a ratei de absorbție a glucozei din epiteliul intestinal și, prin urmare, o reducere a oscilațiilor zahărului din sânge după masă.

GLP-1 poate avea, de asemenea, un efect asupra consumului scăzut de alimente, așa cum sa observat în timpul administrării intracerebroventriculare de GLP-1 la șobolani [13] (→). Administrarea sistemică zilnică de exendin-4 la șobolani pe o perioadă de câteva săptămâni are ca rezultat și scăderea aportului alimentar și a greutății corporale [14]. Aceste efecte sunt probabil secundare unei goliri gastrice reduse, în timp ce cele induse de injecțiile intracerebroventriculare de GLP-1 sunt rezultatul modificărilor activității circuitelor neuronale care controlează consumul de alimente. Posibilitatea ca GLP-1 să moduleze activitatea acestor circuite neuronale este susținută și de prezența receptorilor GLP-1 în hipotalamus și a neuronilor producători de GLP-1 în trunchiul cerebral (nucleul fasciculului solitar și zona postrema), care proiectează axoni în hipotalamus [15].

(→) m/s 1997, nr.2, p.278

GLP-1 joacă, de asemenea, un rol important în funcționarea glucodetectorului hepatoportal. Acest glucodetector răspunde la prezența unui gradient de glucoză între vena portă și sângele periferic [16], așa cum se observă în timpul consumului de alimente. Activează stocarea glucozei în ficat, utilizarea glucozei de către anumiți mușchi și țesutul adipos maro, suprimă secreția de glucagon indusă de hipoglicemie și induce încetarea aportului de alimente. În lucrările recente, am arătat că capacitatea acestui detector de a fi activat de glucoză și de a stimula clearance-ul glucozei din țesuturile periferice depinde de prezența unui receptor funcțional GLP-1 [17].