Îndulcitori pentru pierderea în greutate - PDF Descărcare gratuită
1 Teză de diplomă îndulcitori pentru scăderea în greutate prezentată de Christoph Schultz pentru obținerea diplomei universitare de doctor în medicină Dr. med. (univ.) la Universitatea de Medicină din Graz desfășurată la catedra de farmacologie sub îndrumarea prof. univ. i.r. Mag. Pharm. Dr. phil. Eckhard BEUBLER și ao. Prof. univ. Dr. med. univ. Josef DONNERER Graz, 25 octombrie 2019
2 Afidavit Declar pe bază onorifică că am scris prezenta lucrare independent și fără ajutor din exterior, că nu am folosit alte surse decât cele indicate și că am identificat sursele preluate din surse ca atare în ceea ce privește locația sau conținutul. Graz, sunt Christoph Schultz eh
3 Cuprins Lista abrevierilor. i Lista cifrelor. ii Lista tabelelor. iii rezumat. iv abstract. v 1 Introducere Obezitate Definiție Prevalență și riscuri Patogenie și terapie clinică Influența gradului de prelucrare a alimentelor asupra aportului de calorii Simțul gustului Anatomie, inclusiv neuroanatomie Prelucrarea și adaptarea stimulului gustului Receptorul pentru dulceață Receptorii gustului extraoral Ghidul OMS pentru zahăr și obezitate Consumul de zahăr Îndulcitori Clasificare: aprobare și evaluare a siguranței Cariogenitate Înlocuitori de zahăr Indulcitori Noțiuni de bază Consumul de îndulcitor Risc cancerigen Zaharină sodică (E954) Proprietăți de descoperire Farmacocinetică Siguranță Ciclamat (E952) Proprietăți de descoperire Farmacocinetică Siguranță Aspartam (E951) Proprietăți de descoperire Farmacocinetică. 27
4 fenilcetonurie siguranță acesulfam-K (E950) proprietăți de descoperire farmacocinetică siguranță: aspartam-acesulfam sare (E962) neohesperidin-dihidrocalconă (E959) proprietăți de descoperire farmacocinetică siguranță neotam (E961) proprietăți de descoperire farmacocinetică siguranță farmacocinetică (E957) proprietăți de descoperire E955) Proprietăți de descoperire Farmacocinetică Siguranță Glicozide Steviol (E960) Proprietăți de descoperire Farmacocinetică Siguranță Advantam (E969) Proprietăți de descoperire Farmacocinetică Metode de siguranță Rezultate Influența asupra fazei cefalice Influența asupra fazei gastrice și intestinale Influența asupra microbiomului Influența asupra apetitului Studiile clinice Neurocientice Recenzii și meta-analize Bibliografie de discuții. 67
5 Listă de abrevieri ADI AUC BMI EASO EFSA FDA fmrt GIP Acceptable Daily Intake area under the curve Body-Mass-Index Asociația Europeană pentru Studiul Obezității Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentelor Administrația Alimentelor și Medicamentelor imagistică funcțională prin rezonanță magnetică Peptidă insulinotropă dependentă de glucoză GLP-1 Peptidă asemănătoare glucagonului 1 HR HBD JECFA KI LCD NAFLD Neohesperidin-DC NOAEL NOEL ogtt SAU PKU RCT SCF Ratio de pericol dieta echilibrată hipocalorică Comitetul de experți mixt FAO/OMS pentru aditivi alimentari Interval de încredere dietă cu conținut scăzut de calorii nealcoolic boală hepatică grasă Neohesperidin-dihidrocalcon nici un nivel de efect advers observat nu nivel de efect observat test de toleranță orală la glucoză Odds Ratio Fenilcetonurie Test controlat aleatoriu Comitetul științific pentru alimente SGLT1 Cotransportor de sodiu/glucoză 1 T2D VLCD OMS diabet zaharat tip 2 dietă foarte scăzută în calorii Organizația Mondială a Sănătății i
6 Lista cifrelor Consumul de zahăr pe cap de locuitor în Austria din formula structurală a zaharinei (55). 22 Formula structurală a ciclamatului de sodiu (154). 25 Formula structurală de aspartam (155). 27 Acesulfam-K - formula structurală (156). 30 sare de aspartam acesulfam - formulă structurală (157). 32 Neohesperidin dihidrocalconă - formulă structurală (158). 33 Formula structurală Neotame (159). 35 Structura proteinei 3D Thaumatin I (160). 38 Sucraloză (161) (stânga) - zaharoză (162) (dreapta) - formule structurale. 39 Rebaudioside A (163) (stânga) - Stevioside (164) (dreapta) - formule structurale. 42 Formula structurală Advantam (165). 44 ii
7 Lista tabelelor Clasificarea greutății conform OMS. 2 calități gustative. 9 gust papile. 10 Prezentare generală a substanțelor îndulcitoare disponibile în comerț. 16 înlocuitori de zahăr în UE. 18 îndulcitori în UE. 20 iii
21 1.2.3 Receptorul pentru dulceață Substanțele dulci sunt legate de receptorul cuplat cu proteina G T1R2/T1R3, care este un heterodimer format din subunitățile T1R2 și T1R3. Xu și colab. (22) au reușit să arate că receptorul are mai multe situri de legare pentru liganzi. Îndulcitorii aspartam și neotam se leagă de domeniul N-terminal Venus flytrap al subunității T1R2 și ciclamatul se leagă de domeniul transmembranar C-terminal al T1R3. (22) Datorită afinității lor mari pentru receptor, îndulcitorii își pot atinge efectele chiar și la concentrații scăzute. (21) Receptorii gustului extraoral De la descoperirea receptorului gustativ pentru substanțele dulci T1R2/T1R3, acesta a fost demonstrat și în diferite țesuturi din afara cavității bucale. Acestea includ tractul gastro-intestinal, pancreasul, vezica urinară, creierul, oasele și țesutul adipos. Funcția receptorului din aceste țesuturi nu a fost încă complet elucidată. T1R2 și T1R3 sunt exprimate în tractul gastro-intestinal al celulelor enteroendocrine, care produc hormonii incretinici peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și peptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP). Acestea sunt implicate în reglarea homeostaziei și satietății glucozei. (5) 12
24 1.3.3 Consumul de zahăr În Austria, consumul de zahăr a crescut aproape de patru ori până la aproximativ 40 kg între anii 1950 și mijlocul anilor 1990 (Figura 1). (31) Figura 1: Consumul de zahăr pe cap de locuitor în Austria din 1950 Sursa: Austrian Nutrition Report 1998 (31) Conform datelor privind balanța de aprovizionare cu zahăr din Statistics Austria, consumul de zahăr pe cap de locuitor din Austria a scăzut de la 37,1 kg la 33,3 kg din 2013 2018 înapoi. (32) 15
39 1.5.7 Descoperire Acesulfame-K (E950) În 1967, Karl Clauss de la Hoechst AG a descoperit din greșeală un compus cu gust dulce din grupul dioxidelor de oxatiazinonă, care era vizibil din punct de vedere al gustului la îndepărtarea petelor albe de pe îmbrăcăminte cu degetul umed. În anii următori, Clauss și colegul său Jensen au dezvoltat reprezentanți suplimentari ai acestei clase de substanțe și i-au analizat în ceea ce privește adecvarea lor ca îndulcitori. Au identificat substanța cea mai potrivită, care a fost comercializată în cele din urmă sub numele de Acesulfam-K. (36) (80) Proprietăți Acesulfamul-K este de aproximativ 200 de ori mai dulce decât zaharoza și este unul dintre cei mai de succes îndulcitori de pe piață. Acest lucru se datorează stabilității sale ridicate și bunei sale aptitudini ca componentă într-o combinație sinergică de îndulcitor. Dulceața este percepută ca pură și fără întârziere. (36) Acesulfam-K este sarea de potasiu a acesulfamului, denumirea chimică este potasiu-6-metil-2,2-dioxid-1,2,3-oxatiazin-4-olat. (80) Figura 5: Acesulfam-K - formula structurală (156) 30
41 Figura 6: Sarea de aspartam acesulfam - formulă structurală (157) Neohesperidin dihidrocalconă (E959) Descoperirea Neohesperidin dihidrocalconei (neohesperidin-DC) a fost descoperită întâmplător în 1963 de Horowitz și Gentili în timpul cercetărilor privind substanțele amare din coaja citricelor. (Horowitz, 1964, Horowitz și Gentili, 1961, 1963, 1969, citat din Borrego (84)) Neohesperidin-DC a fost aprobat în UE din 1994. (67) Proprietăți Neohesperidin-DC are o putere de îndulcire cuprinsă între 1000 și 1800, dar este utilizat în principal ca intensificator de aromă datorită gustului său. (36) Diverse flavonoide se găsesc în coaja citricelor. (36) Acesta este un grup de substanțe naturale care apar în toate plantele superioare: portocalele (Citrus sinensis) și grepfruturile (Citrus paradisi) conțin hesperidină și substanța amară naringin. (36) Portocalele amare (Citrus aurantium) conțin neohesperidină. (36) Naringin, care este mai ușor disponibil și mai ieftin pe piață, poate fi fabricat 32 cu ajutorul izovanilinei
42 neohesperidina poate fi sintetizată. (36) Pentru sinteza flavonoidului glicozidic neohesperidin-DC, neohesperidina este hidrogenată în condiții alcaline. (Horowitz și Gentili, 1968, citat din Borrego (84)) Figura 7: Neohesperidin dihidrocalconă - formulă structurală (158) Farmacocinetică După consumul de neohesperidin-DC, este hidrolizat în agliconi de către bacterii. Acestea sunt parțial absorbite și conjugate cu acid glucuronic sau sulfat. Înainte de excreția în bilă sau urină, este posibilă hidroxilarea, dezhidroxilarea și dezalchilarea. Metaboliții excretați pot fi reabsorbiți în duoden sau colon și astfel pot trece prin ciclul enterohepatic. Neohesperidina DC care nu a fost hidrolizată este excretată în primul rând intactă cu fecalele. (85) Siguranță Într-un scurt raport din 1987, SCF a stabilit o doză zilnică permisă (ADI) de 5 mg pe kilogram de greutate corporală pentru neohesperidin-DC. Această valoare se bazează pe cea mai mică valoare NOEL găsită în studiile toxicologice analizate: 500 mg pe kilogram de greutate corporală la șobolani. (86) 33
44 Figura 8: Formula structurală Neotame (159) Neotame are o putere de îndulcire de aproximativ (36) și poate fi utilizat singur sau în combinație cu alți îndulcitori în alimente solide sau lichide. (88) Comparativ cu aspartamul, neotamul este potrivit și pentru utilizarea la produse de patiserie datorită stabilității sale la căldură mai ridicate; în plus, reacțiile adverse cu grupuri aldehide de arome precum vanilina sau cinamaldehida sunt chimic imposibile. (36) Dulceața neotamei este descrisă ca fiind zaharoză și pură. Nu există retrogust, dar dulceața se estompează numai după o scurtă întârziere. (Nofre și Tinti, 1993, citat din Freydank (88)) Farmacocinetică Absorbția neotamului este rapidă, dar incompletă. În studiile efectuate pe animale pe șobolani și câini cu neotam marcat radioactiv cu 14 C, aproximativ 30% din doza administrată a fost absorbită. (Studiile PCR1028, PCR1029, citate din EFSA (89) Rezultate similare s-au găsit la subiecții testați la om: Când s-a administrat o doză orală de aproximativ 0,25 mg per kilogram de greutate corporală și ulterior s-a măsurat excreția de 14 C în urină, cel puțin 34 % din doză a fost absorbită (Studiul PCR 1039, citat din EFSA (89)) 35
47 Farmacocinetică Thaumatina este metabolizată ca orice altă proteină. Nu există metaboliți necunoscuți organismului. (36) În consecință, nici EFSA, nici JECFA nu au specificat o valoare ADI pentru taumatină. (92) Siguranță După analiza studiilor disponibile cu privire la taumatină, OMS JECFA nu a reușit să găsească nicio indicație de carcinogenitate, teratogenitate sau alergenicitate în raportul său din 1986. (94) În avizul său din 2015 privind extinderea aprobării taumatinei, EFSA a confirmat validitatea evaluărilor privind siguranța taumatinei de către JECFA (1986) și SCF (1985, 1989). S-a calculat că, în ciuda unei expuneri maxime estimate mai mari de până la 1,10 mg taumatină pe kilogram de greutate corporală la adulți, un factor de siguranță de aproximativ 1300 ar fi totuși luat în considerare. Acest lucru este calculat din cea mai mică valoare NOAEL de 1400 mg pe kilogram de greutate corporală găsită într-un studiu pe câini. (92) 38