Influența chirurgiei bariatrice asupra metabolismului urinei - PDF Descărcare gratuită

De la Institutul de Chimie Clinică și Medicină de Laborator (Director Univ.- Prof. Dr. med. M. Nauck) al Universității de Medicină a Universității Ernst-Moritz-Arndt-Greifswald Influența chirurgiei bariatrice asupra metabolomului urinei Disertație inaugurală pentru obținerea diplomei academice Doctor în medicină (Dr. med.) Al Universității de Medicină a Universității Ernst-Moritz-Arndt-Greifswald 2012 prezentat de Arne Jungnickel geb. pe 17 noiembrie 1983 în Halle/Saale

asupra

Decan: Prof. Dr. med. adâncitură. R. Biffar 1 recenzor: Prof. Dr. med. H. Wallaschofski Recenzorul 2: Prof. Dr. med. W. Gronwald (Regensburg) Locul, sala: Clinică și policlinică pentru medicină internă A, Ferdinand-Sauerbruch-Straße, 17475 Greifswald, sala de seminarii O0.65 Ziua disputării: marți, 25 iunie 2013 2

Cuprins 1. INTRODUCERE 5 1.1. Obezitatea și chirurgia bariatrică 5 1.2. Metabolomica 11 2. METODE 13 2.1. Colectiv de pacienți 13 2.2. Determinarea profilurilor de metaboliți prin spectrometria RMN a urinei 15 2.3. Metode statistice 16 3. REZULTATE 21 3.1. Statistici descriptive 21 3.2. Metabolomică 25 4. DISCUȚIE 33 4.1. Statistici descriptive 33 4.2. Metabolomică 33 4.3. Puncte tari și limitări ale studiului 39 5. REZUMAT ȘI PERSPECTIVE 42 6. LITERATURĂ 44 7. ANEXĂ 50 7.1. Afidavit 50 7.2. Mulțumiri 51 3

Lista abrevierilor utilizate BMI BPD DModX FID GDM GIP GLP-1 HOMA-IR NMR OPLS OPLS-DA PC PCA PLS PLS-DA ppm RD TSP VIP-Plot WHO Body-Mass-Index Biliopancreatic Distanța până la model Înregistrarea semnalului dependent de timp în bobinei primitoare (Free Induction Decay) Metabotip determinat genetic Peptidă inhibitoare gastrică Peptidă asemănătoare glucagonului-1 Evaluarea modelului homeostatic al rezistenței la insulină Spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară Parțiale ortogonale cele mai mici pătrate Parțiale ortogonale cele mai mici pătrate Analiza discriminantă Analiza componentelor principale (componenta principală) Analiza componentelor principale) Cele mai mici pătrate parțiale Analiza discriminantă a celor mai mici pătrate Parțiale pe milion Întârziere de relaxare (Întârziere de relaxare) Trimetilsililpropionat de sodiu Importanță variabilă în diagrama de proiecție Organizația Mondială a Sănătății 4

1. Introducere 1.1. Obezitatea și chirurgia bariatrică Obezitatea este o boală cronică de origine multifactorială. Factorii genetici, precum și obiceiurile alimentare și activitatea fizică, precum și factorii sociali și culturali pot fi găsiți în responsabilitate (1). În Germania, studiile arată că 6,3% dintre cei cu vârste între 3 și 17 ani (2) și 12,9% dintre cei cu vârsta peste 18 ani sunt obezi (3). Se estimează că aproximativ 500 de milioane de oameni sunt afectați în întreaga lume, deși s-a observat că tendința a crescut în ultimele trei decenii (4). Femeile sunt mai susceptibile de a fi afectate de această epidemie decât bărbații. Figura 1 prezintă prevalența estimată a obezității de gradul I în rândul femeilor din întreaga lume în 2010. Figura 1: Prevalența estimată a obezității de gradul I (IMC 30 kg/m²), femei, cu vârsta peste 15 ani, 2010 Sursa: OMS Global Infobase: International Comparisons A classification severitatea bolii se face conform Organizației Mondiale a Sănătății [OMS] utilizând indicele de masă corporală (IMC) în kg/m² conform Tabelului 1. 5

Lăsați 30 ml (pungă pentru stomac). Cele mai mari 10, excluse din pasajul alimentar

Întârzierea de relaxare (RD), timpul de amestecare t m și timpul de achiziție sunt setate la 4 s, respectiv 100 ms și, respectiv, la 3,96 s. Acest lucru duce la un ciclu de timp de aproximativ 8 s. După înregistrarea a patru scanări fictive, fiecare 32 de scanări FID sunt acumulate într-o dimensiune a spectrului (td) de 32k puncte de date cu o lățime a spectrului (sw) de 20,689 ppm. Înainte de transformarea Fourier, pe FID s-a efectuat o multiplicare exponențială de lb = 0,3 Hz aplicat. Toate spectrele au fost procesate cu programul TOPSPIN2.1 (Bruker Biospin) și apoi transferate la MATLAB pentru analize statistice. 2.3. Metode statistice Statistici descriptive 53 53 Excluderea pacienților: N = = 2; 2; Set de date incomplet Set de date 51 51 pacienți 13 13 bărbați 38 38 femei femei N = 2 Bypass gastric Roux-en-Y N = 29 29 manșon gastric N = 11 11 manșon gastric N = 9 Bypass gastric Roux-en-Y Figura 4: Diagrama datelor antropometrice ale pacienților Incluse în statisticile descriptive La fel ca în Figura 4, datele a 51 de pacienți din colectivul de pacienți au intrat în statisticile descriptive. Date referitoare la tendința de greutate în kilograme, tendința indicelui de masă corporală, tendința celui de-al 16-lea

Modelele PLS-DA/OPLS-DA au fost determinate pe baza a 70 de spectre. Performanța de predicție a modelelor a fost estimată prin intermediul validării încrucișate de 3 ori. Spectrele rămase au fost utilizate pentru validarea modelelor. 20

3. Rezultate 3.1. Statistici descriptive Istoricul greutății în kilograme Înainte de operație, greutatea medie a fost de 143,44 ± 26,68 kg. După operație, a existat o scădere continuă până la o medie de 96,93 ± 17,93 kg. Bărbații aveau, în comparație cu femeile, așa cum era de așteptat, o greutate de pornire mai mare. Figura 6 ilustrează profilurile de greutate absolută pentru pacienții de sex masculin și feminin și pentru ansamblu. 180 bărbați femei în total kg 160 140 120 100 80 N = 13 N = 51 N = 38 pre-opțiune N = 12 N = 34 N = 46 post-op 1-13 N = 8 N = 21 N = 13 post-op 70-120 N = 10 N = 36 N = 26 post OP 150-240 N = 9 N = 18 N = 27 post OP 326-410 zile Figura 6: Istoricul greutății în kilograme de greutate corporală, prezentat ca valoare medie. Albastru: istoricul greutății bărbaților, roșu: istoricul greutății femeilor, verde: istoricul greutății totale. N indică numărul de pacienți care au fost examinați la punctul de date respectiv. 21

Progresul în greutate Procentul Pierderea în greutate este, de asemenea, prezentată continuu ca procent. Acest lucru este prezentat în Figura 7. După 326 până la 410 zile, pacienții cântăresc în medie 68,88 ± 6,11 la sută din greutatea lor inițială. Aceasta corespunde unei pierderi în greutate de 31,12 ± 6,11% în decurs de un an. Se vede aici că bărbații și femeile pierd în greutate în aceeași măsură. Din motive de claritate, dimensiunea grupului nu este indicată în Figura 7. Cu toate acestea, acest lucru poate fi găsit în Tabelul 3. Bărbați Femei Total 100 95 90 la sută 85 80 75 70 65 pre op post op 1-13 post op 70-120 post op 150-240 post op 326-410 zile Figura 7: Tendința greutății în procente, prezentată ca valoare medie. Albastru: istoricul greutății bărbaților, roșu: istoricul greutății femeilor, verde: istoricul greutății totale. Tabelul 3: Numărul de seturi de date pentru subiectul testului pentru perioada respectivă Perioada Numărul de femei Numărul de bărbați Numărul total Pre-OP 38 13 51 Post OP 1-13 zile 34 12 46 Post OP 70-120 zile 13 8 21 Post OP 150-240 zile 26 10 36 Post OP 326-410 zile 18 9 27 22

Evoluția indicelui de masă corporală IMC înainte de operație a avut în medie 49,78 ± 8,39 kg/m² pentru întregul grup de pacienți. În perioadele deja menționate, acesta scade la o valoare medie de 33,36 ± 5,54 kg/m². Aceasta corespunde unei scăderi medii de 16,42 ± 5,54 kg/m² în decurs de un an. Figura 8 ilustrează acest lucru. 55 bărbați femei totalizează 50 kg/m² 45 40 35 30 pre op post op 1-13 post op 70-120 post op 150-240 post op 326-410 zile Figura 8: IMC în kg/m², datele prezentate ca valoare medie . Albastru: tendința IMC bărbați, roșu: tendința IMC pentru femei, verde: tendința IMC total. Pierderea supraponderală în procente Figura 9 arată pierderea supraponderală a grupurilor individuale de-a lungul timpului. După o perioadă de 326-410 zile după operație, se poate observa că pacienții au pierdut în medie 67,22 ± 16,74% din excesul lor de greutate. Din nou, nu se observă nicio diferență între bărbați și femei. Tabelul 4 rezumă cursurile celor patru categorii menționate ca valori numerice. 23

DModX [7] (Normă) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 2x D-Crit (0,05) D-Crit (0,05) 89 90 0,5 0,0 T2Rang [1 -7] 100 80 60 40 20 11 12 19 20 18 30 78 T 2 Crit (99%) T 2 Crit (95%) 100 0 1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Spectrum Figura 11. Mai sus: Distanța până la complotul modelului (DModX). Valorile care depășesc dublul valorii critice () sunt valori anormale. Mai jos: Hotellings T 2 complot. Pentru a înregistra legătura dintre profilul metabolitului și starea operativă. 70 de spectre au fost utilizate pentru a calcula modelele și 20 de spectre pentru a evalua modelele determinate. 1,0 R2Y (cum) Q2 (cum) 600 Pre-OP Post-OP (1-13T) 0,8 400 0,6 0,4 t [2] 200 0 0,2-200 0,0 [1] [2] [3] [4] Nr. Comp. -400-600 -400-200 0 200 t [1] Figura 12. Stânga: Prezentare generală a modelului PLS-DA. R2: parte explicată a varianței în matricea Y; Q2: proporția explicată a varianței în matricea Y prezisă de model după validarea încrucișată de 3 ori. Dreapta: grafic scor PLS-DA T1/T2 pentru eșantioane pre și post-operatorii. Elipsa reprezintă intervalul Hotellings T 2 la nivelul de semnificație 0,05. Direcția de separare între cele două clase este indicată de săgeata verde. 26

5.0 4.0 VIP [4] 3.0 2.0 1.0 0.0 0.001 CoeffCS [2] 0.000-0.001-0.002-0.003 b250 b240 b230 b220 b210 b200 b190 b180 b170 b160 b150 b140 b130 b110 b100 b90 b80 b70 b60 b50 b40 b30 b20 b10 b1 Cupe Figura 14. Mai sus: graficul PLS-DA VIP (Variable Importance in the Projection). Mai jos: graficul coeficientului PLS-DA. Complotul VIP rezumă importanța găleților în ceea ce privește capacitatea lor de a explica X și Y. Valorile VIP> 1 indică găleți semnificative, în timp ce gălețile cu valori VIP