InfoCancer - ARCAGY - GINECO - Locații - Cancere de sânge - Hemopatii - Mielom multiplu

Proteazomul este responsabil pentru descompunerea proteinelor celulare. Prin descompunerea acestor proteine ​​și factori de creștere celulară, reglează creșterea celulară și apoptoza sau moartea celulară programată. Mai precis, proteazomul descompune proteinele denaturate sau anormale, cum ar fi cele din tumori.

CE STIM.

Un proteazom funcțional este necesar pentru supraviețuirea oricărei celule.
Celulele maligne sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale inhibiției proteazomului decât celulele normale. Datorită acestei proprietăți, inhibarea proteazomului reduce proliferarea, precum și supraviețuirea celulelor mielomului prin blocarea progresiei acestora prin ciclul celular și reglarea în jos a expresiei inhibitorilor apoptozei.

ÎN PREZENT.

Inhibitorii proteazomului sunt indicați în mielomul multiplu, efectele lor sunt dependente de doză.
Bortezomib a fost primul inhibitor al proteazomului dezvoltat (inhibitor reversibil). Apoi a fost dezvoltat un inhibitor de proteazom de a doua generație, carfilzomib, care diferă de bortezomib prin inhibarea sa ireversibilă a proteazomului.

Deși profilul lor beneficiu/risc este favorabil, aceste medicamente sunt asociate cu efecte adverse, cum ar fi neuropatiile, și toxicități cardiovasculare și hematologice care necesită monitorizare.

Inhibitori ai proteazomului disponibili

BORTEZOMIB (VELCADE ™)

Pe scurt.

Este prima moleculă dezvoltată și comercializată pentru a inhiba proteazomul. Reduce proliferarea, precum și supraviețuirea celulelor maligne prin blocarea progresiei acestora în ciclu și prin reglarea în jos a expresiei inhibitorilor apoptozei.
Studiile experimentale au confirmat că Velcade ™, prin modificarea stabilității sau activității acestor proteine ​​implicate în ciclul celular, induce apoptoza celulelor maligne ale mielomului și pare să rezerve celulele normale. Inhibarea proteazomului duce, de asemenea, la o scădere a capacităților de aderență a celulelor mielomului, o scădere a capacităților de reparare a ADN-ului, însoțită de o restaurare potențială a sensibilității la agenții de degradare a ADN-ului, precum și un efect antiangiogen.

Indicațiile sale aprobate

Este indicat în:

• Monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegilată sau dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu progresiv, care au primit cel puțin 1 tratament anterior și care au primit deja sau nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem hematopoietice,
• În combinație cu melfalan și prednison, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă însoțit de un transplant de celule stem hematopoietice,
• În combinație cu dexametazonă (DV), sau dexametazonă și talidomidă (VTD), pentru tratamentul de inducție al pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior, eligibil pentru chimioterapie intensivă însoțită de tulpini hematopoietice de transplant de celule,

In practica.

Velcade ™ este pentru utilizare intravenoasă. Doza inițială este de 1,3 mg/m². Ciclul de chimioterapie include administrarea pe D1, D4, D8 și D11 urmată de 10 zile fără tratament, adică un ciclu de chimioterapie de 21 de zile.

Ca monoterapie, 4 + 2 cicluri sunt suficiente în cazul unui răspuns complet confirmat. În caz contrar, se vor prescrie un total de 8 cicluri.
În combinație cu melfalan și prednison (VMD), 4 cicluri de bortezomib pe D1, D4, D8 și D11 urmate de 5 cicluri pe D1 și D8, adică 9 cicluri în total.
Alte protocoale care pot fi utilizate sunt: ​​Velcade ™, Lenalidomide, Dexamethasone (VRD), Velcade ™, Endoxan, Dexamethasone (VCD) sau Velcade ™, Dexamethasone (VD)

Toleranța lui

Cele mai frecvente efecte secundare, în monoterapie, sunt tulburările digestive, oboseala și anorexia, cel mai adesea moderate.
O scădere a trombocitelor, sau trombocitopenie, se observă într-o treime din cazuri cu recuperare pentru următorul ciclu de chimioterapie, este rareori însoțită de neutropenie sau anemie (PRIMUL UN DEZASTRU DE SĂNĂTATE ...

Talidomida a fost sintetizată în 1954 de laboratorul german Grünenthal din Stolberg lângă Aix-la-Chapelle (Aachen în germană).

Talidomida sub numele de Contergan ™ a fost introdusă în Germania în 1956 ca somnifer și apoi utilizată, la sfârșitul anilor 1950, pentru proprietățile sale antiemetice (împotriva vărsăturilor). Atunci, acest medicament a fost considerat a avea o toxicitate scăzută și una dintre indicațiile sale principale a fost greața și vărsăturile în timpul sarcinii timpurii.

De la sfârșitul anilor 1950 până la începutul anilor 1960, 12.000 de copii s-au născut în Europa cu deformări grave ale picioarelor, brațelor, mâinilor, urechilor și organelor interne, ceea ce a dus la retragerea sa de pe piață în 1961.

Încă din 1965, această moleculă fusese testată în oncologie, dar, la vremea respectivă, rezultatele studiilor fuseseră dezamăgitoare.

În 1964, prof. J. Sheskin de la Universitatea Ebraică din Ierusalim a arătat că administrarea talidomidei a îmbunătățit pacienții cu lepra cu eritem nodos, o complicație dureroasă a leprei. Descoperirea eficacității sale în tratamentul leprei a dus la utilizarea sa continuă sub egida OMS.

Presupunând că lipsa dezvoltării membrelor fetale (ageneză) cauzată de talidomidă ar putea rezulta din inhibarea dezvoltării vasculare, RJ D'Amato, MS Loughnan, E. Flynn și J. Folkman (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 ( 1994), pp. 4082-5) au pus bazele ipotezei care a condus la utilizarea talidomidei în tratamentul mielomului multiplu.

EFICACITATEA TALIDOMIDEI

Pentru tratamentul recidivelor

Timpul de răspuns este destul de rapid, între 4 și 12 săptămâni, cu un răspuns maxim observat în a patra lună. Durata medie a răspunsului este de ordinul unui an și aproximativ un sfert dintre pacienți rămân neprogresivi la această monoterapie la doi ani.
Atât calitatea răspunsului, cât și intensitatea toxicității par a fi dependente de doză.
Combinația secvențială de dexametazonă cu doze mari crește ratele parțiale de răspuns cu mai mult de 50%.

În prima linie

Deoarece eficacitatea talidomidei în mielomul recidivant a fost stabilită, două studii au evaluat utilizarea sa de primă linie în combinație cu dexametazonă.
Ratele de răspuns sunt apoi în ordinea de 60 până la 70%, inclusiv 10 până la 15% răspunsuri complete.
Alte studii au arătat beneficiul unei combinații cu chimioterapie. Au fost astfel dezvoltate următoarele protocoale:

Protocolul MPT (Melphalan + Predinosone + Talidomide)

A devenit un protocol standard și include administrarea a 3 medicamente:

• Melphalan (M - Alkéran TM) se administrează patru zile la rând (D1 până la D4), la o doză zilnică de 0,25 mg/kg, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 și 0,20 mg/kg, la - peste 75 de ani, la fiecare șase săptămâni
• Prednisonul (P) se administrează la o doză de 2 mg/kg/zi în aceleași date cu melphalan (D1 până la D4)
• Talidomida (T) se prescrie la o doză zilnică de 200 mg continuu, între 65 și 75 de ani și 100 mg, peste 75 de ani