Inhibitorii aromatazei Un inventar critic

Banys-Paluchowski, Malgorzata; Krawczyk, Natalia; Fehm, Tanja; Müller, Volkmar

În cadrul adjuvantului, inhibitorii aromatazei sunt utilizați de preferință în secvența cu tamoxifen la pacienții în postmenopauză. Care dintre cele două ingrediente active se folosește mai întâi se determină individual. Chiar și în premenopauză, inhibitorii aromatazei pot fi utilizați în combinație cu supresia ovariană.

În fiecare an, aproximativ 70.000 de femei din Germania dezvoltă cancer de sân (1). În 80-85 la sută din cazuri, este o boală cu receptor hormonal pozitiv care este tratată de obicei cu perturbatori endocrini - indiferent de alte abordări terapeutice sistemice. Mai multe clase de substanțe sunt disponibile ca opțiuni de terapie:

Inhibitori ai aromatazei (de asemenea inhibitori ai aromatazei = AI),
Tamoxifenul ca modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM),
Fulvestrant ca un downregulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERD), de asemenea
Agoniști GnRH pentru supresia ovariană.

Inhibitorii aromatazei au un loc ferm atât în terapia cancerului de sân precoce, cât și în cel metastatic. În prezent sunt disponibili trei inhibitori de aromatază de a treia generație:

Letrozol,
Anastrozol și
Exemestane.

Următorul articol explică relevanța clinică a inhibitorilor de aromatază și orientările actuale pentru terapia endocrină.

Inhibitorii aromatazei previn ultima etapă în conversia („aromatizarea”) precursorilor androgenici în estrogeni în mușchiul și țesutul adipos. Aici are loc biosinteza estrogenului după menopauză. AI nesteroidian - anastrozol și letrozol - se leagă competitiv de porțiunea de hem a aromatazei; exemestanul AI steroidal, cu toate acestea, inactivează ireversibil enzima.

Cu toate acestea, aceste substanțe nu reduc suficient producția de stradiol ovarian. Blocarea formării de estrogeni periferici poate activa chiar axa gonadotropinei în premenopauză și apoi supraestimularea ovariană. Din acest motiv, terapia cu inhibitori de aromatază este contraindicată la femeile premenopauzale fără supresie ovariană suplimentară (intervenție chirurgicală sau medicamente).

Gama de efecte secundare

Efectele secundare tipice ale IA includ efecte negative asupra sistemului osos (Tabelul 1). Creșterea resorbției osoase și scăderea densității osoase cresc riscul de osteoporoză. Studiul ATAC a arătat că riscul unei fracturi osoase a fost semnificativ mai mare în timpul terapiei cu anastrozol decât cu tamoxifen. Rata fracturilor în timpul urmăririi după terminarea terapiei endocrine a fost aceeași în ambele grupuri (2).

Ghidul actual S3 privind osteoporoza (www.dv-osteologie.org) recomandă, prin urmare, înregistrarea unor factori de risc suplimentari (de exemplu, co-medicație cu corticosteroizi, imobilitate) înainte de a începe tratamentul cu AI și, dacă este necesar, diagnosticarea de bază, inclusiv verificarea densității osoase (dar mai ales > 60 de ani).

Tabelul 2 oferă o imagine de ansamblu asupra măsurilor sensibile pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei induse de terapie.

Mai mult, mialgia și artralgia apar adesea în primele luni de tratament cu IA și pot afecta complianța pacientului. Terapia analgezică cu antiinflamatoare nesteroidiene, pierderea în greutate în cazul obezității și activitatea fizică pot îmbunătăți simptomele. Deoarece apariția durerii articulare este cel mai frecvent motiv pentru întreruperea terapiei, atât educarea, cât și gestionarea eficientă a simptomelor joacă un rol important.

Simptomele menopauzei, cum ar fi bufeurile, transpirația și uscăciunea vaginală, apar mai rar cu terapia AI decât cu tamoxifenul.

Riscul de apariție a evenimentelor tromboembolice și a cancerului endometrial este, de asemenea, mai mic în timpul terapiei cu IA decât cu tamoxifen.

Terapia endocrină a cancerului de sân non-metastatic

Terapia endocrină este o parte integrantă a tratamentului adjuvant al cancerului de sân non-metastatic pozitiv pentru receptorul hormonal. Grupul de lucru pentru oncologie ginecologică (AGO) consideră o durată a terapiei de cinci ani ca standard actual. Ar trebui luată în considerare o prelungire a terapiei până la zece ani, mai ales dacă există un risc crescut de recurență.

Timp de mulți ani, tamoxifenul a fost standardul pentru femeile în premenopauză cu cancer de sân cu receptor hormonal pozitiv. Comisia AGO Mamma recomandă în prezent terapie adjuvantă cu tamoxifen timp de cinci până la zece ani, atât timp cât terapia este tolerabilă și pacientul este în premenopauză (www.ago-online.de).

Dacă pacientul devine cu siguranță postmenopauză în timpul tratamentului, terapia poate fi continuată ca adjuvant extins cu un inhibitor de aromatază (3).

De la publicarea datelor din două studii de fază III (TEXT și SOFT), inhibitorii aromatazei pot fi utilizați și în premenopauză, dar numai în combinație cu supresia ovariană. Cele două studii au examinat relevanța supresiei ovariene cu AI versus tamoxifen. Terapia cu exemestan a redus riscul de recidivă semnificativ mai bine decât tratamentul cu tamoxifen, dar nu s-a putut arăta nicio influență asupra supraviețuirii globale (4). În prezent, această opțiune este recomandată cu prudență datorită spectrului de efecte secundare.

AGO subliniază că o conformitate mai mare cu tamoxifenul este mai eficientă decât combinația analogului AI + GnRH cu conformitate limitată.

La femeile aflate în postmenopauză, inhibitorii aromatazei și tamoxifenul sunt disponibili ca opțiuni de tratament adjuvant. În plus față de o terapie „inițială” (AI de cinci ani), este posibilă și așa-numita terapie de schimb cu schimbarea medicamentelor (tamoxifen → AI sau AI → tamoxifen).

Pacienții cu un risc crescut de recidivă (de exemplu pozitiv la nod) beneficiază în special de terapia cu inhibitori de aromatază; În acest colectiv, Comisia AGO Mamma preferă să înceapă terapia cu IA atunci când se decide asupra terapiei prin schimbare.

Un grup pentru care s-ar putea arăta un beneficiu clar al tratamentului inițial cu AI sunt femeile cu carcinoame lobulare invazive (5).

Mai mult, la pacienții cu risc crescut după cinci ani de terapie prin schimbare, se recomandă continuarea tratamentului endocrin, prin care durata totală a terapiei cu IA nu trebuie să depășească cinci ani (6, 7).

Pacienților care au primit cinci ani de terapie cu tamoxifen li se poate oferi terapie adjuvantă extinsă (EAT) cu AI (6).

În prezent nu este clar dacă femeile care au fost tratate „în avans” cu un inhibitor al aromatazei timp de cinci ani vor beneficia de o terapie adjuvantă extinsă cu tamoxifen; Dacă este necesar, acest lucru poate fi discutat dacă există un risc crescut de recurență (6).

Terapia endocrină a cancerului de sân metastatic

Comisia AGO Mamma recomandă, dacă este posibil, determinarea stării receptorilor metastazelor. În unele cazuri, există o schimbare în biologia tumorii în cursul bolii (8). Terapia endocrină este pe primul loc la pacienții cu boală HER2-negativă cu receptor hormonal pozitiv. Excepție fac femeile cu presiune ridicată de remisie din cauza pericolului vieții sau a metastazelor puternic simptomatice, pentru care ar trebui preferată chimioterapia datorită răspunsului mai rapid la terapie.

În premenopauză, terapia la alegere este de a opri funcția ovariană folosind analogi GnRH în combinație cu tamoxifen. Monoterapia cu tamoxifen este, de asemenea, posibilă. O altă opțiune este combinarea inhibitorilor de aromatază cu supresia ovariană.

În postmenopauză, pe lângă inhibitorii aromatazei, pot fi folosiți tamoxifen și fulvestrant. Alegerea terapiei depinde în esență de terapiile anterioare (Tabelul 3).

Pacienții care au primit tamoxifen ca adjuvant sau care nu au primit terapie endocrină trebuie tratați cu un inhibitor nesteroidian al aromatazei (letrozol/anastrozol) în prima etapă de tratament, în conformitate cu recomandările AGO.

Dacă inhibitorul aromatazei a fost deja utilizat în cadrul adjuvantului, pacientul trebuie să primească fulvestrant sau tamoxifen cu un interval lung fără tratament (> 12 luni).

În cazul în care intervalul fără terapie este scurt, AGO recomandă terapia de primă linie cu inhibitorul steroidian al aromatazei exemestan în combinație cu inhibitorul mTOR everolimus. În studiul BOLERO2, comparativ cu monoterapia exemestană, supraviețuirea fără progresie a fost semnificativ îmbunătățită prin această combinație (9). Spectrul efectelor secundare ale everolimusului include mucozită, infecții, toleranță afectată la glucoză, modificări ale numărului de sânge și pneumonită. Profilaxia stomatitei este de o importanță deosebită. Pacienții trebuie educați cu privire la igiena dentară ușoară, spălările de gură și evitarea alimentelor foarte fierbinți sau acide.

Inhibitorul oral CDK4/6, palbociclib, este un medicament nou care a fost recent aprobat în SUA pentru tratamentul de primă linie al cancerului de sân HER2 negativ cu receptor hormonal pozitiv în combinație cu letrozol. Studiul PALOMA-1 a arătat o creștere semnificativă a intervalului fără progresie la femeile care au primit letrozol și palbociclib comparativ cu monoterapia cu letrozol (10). Terapia orală cu palbociclib este bine tolerată. Această opțiune de terapie este disponibilă în prezent numai pacienților din Germania ca parte a studiilor. ▄

DOI: DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.03

Dr. med. Malgorzata Banys-Paluchowski

Clinica pentru femei, Kath. Marienkrankenhaus Hamburg, Hamburg

Dr. med. Natalia Krawczyk
Prof. Dr. med. Tanja Fehm
Clinica Universitară pentru Femei din Düsseldorf, Düsseldorf

Prof. Dr. med. Volkmar Müller
Clinică și policlinică pentru ginecologie, Spitalul Universitar
Hamburg-Eppendorf, Hamburg

Conflict de interese: Autorul Banys-Paluchowski declară că nu există
Există conflicte de interese. Prof. Fehm a primit taxe de prelegere de la Novartis, Pfizer, AstraZeneca și Roche.