Institutul Max Planck pentru Biochimie apare ca nămoluri toxice de proteine
Fie că este vorba de boala Alzheimer sau de boala Huntington, aglomerările de proteine sunt considerate a fi una dintre cauzele morții celulelor nervoase. În timp ce cercetătorii de la Institutul Max Planck pentru Biochimie raportează acum în natură, au descifrat un mecanism celular care explică formarea aglomerărilor. Semnalele de stop pierdute în producția de proteine duc în mod incorect la lanțuri lungi de lizină la capătul proteinelor. Aceasta înfundă ribozomul, fabrica de proteine. Celulele sănătoase recunosc ribozomii blocați și descompun rapid proteinele inutile. Dacă controlul de calitate necesar nu funcționează, proteinele defecte se acumulează și se adună împreună pentru a forma agregate toxice.
Dacă instrucțiunile de asamblare a proteinelor (ARNm) sunt defecte, proteinele inutile sunt produse în ribozomi. Dacă controlul calității nu este activ, aceste proteine se acumulează și se adună împreună pentru a forma agregate.
Pentru a putea trata bolile neurodegenerative în viitor, cercetătorul Ulrich Hartl, șeful Departamentului de Biochimie Celulară de la Institutul Max Planck pentru Biochimie, și echipa sa investighează cauzele celulare ale morții celulelor nervoase de mulți ani. Bulele de proteine - agregate de proteine pliate greșit - sunt considerate a fi o cauză decisivă. „Am putut demonstra că formarea agregatelor este favorizată dacă există erori în instrucțiunile de asamblare a proteinelor și acestea nu sunt recunoscute de controlul intern al calității”, explică Young-Jun Choe, primul autor al studiului alături de Parcul Sae-Hun.
În fiecare celulă, proteinele, ca și mașinile mici, moleculare, preiau funcții vitale. „Te poți gândi la ADN ca la o bibliotecă imensă de instrucțiuni de construire a proteinelor care se află în nucleul celular. Pentru a produce o proteină, se face mai întâi o copie a instrucțiunilor, ARNm. Acest lucru este apoi trecut de la nucleul celular la ribozomi, fabricile de proteine, care construiesc proteina din aminoacizi ", spune Choe.
ARNm conține un semnal de pornire, informații despre structura proteinei, un semnal de oprire și la final o așa-numită coadă poli-A. Dacă planul este deteriorat, de exemplu prin expunerea la radiații sau substanțe mutagene, acest semnal de oprire poate fi pierdut. Apoi, proteina finită nu poate fi eliberată în timpul producției de proteine în ribozomi. În schimb, coada poli-A este interpretată ca un manual de construcție, prin care se adaugă aminoacizi suplimentari. Lanțul de lizină încărcat pozitiv rezultat blochează fabrica de proteine și producția se oprește.
Există un control al calității foarte eficient în producția de proteine în celulele sănătoase. Proteinele greșite și inutile sunt marcate, reparate sau repartizate rapid. O parte importantă a controlului calității este Ltn1p. "Dacă Ltn1p nu este activ în celulele modificate patologic sau dacă lipsesc alte componente de control al calității, proteinele defecte se acumulează și se aglomerează", spune Park.
Consecințele fatale ale eșecului controlului calității ar putea fi deja arătate în modelul mouse-ului. Animalele cu mutație corespunzătoare prezintă simptome de neurodegenerare progresivă și mobilitate restrânsă.
Agregatele proteice rezultate au proprietăți lipicioase și acționează ca un nucleu de cristalizare. La urma urmei, ele leagă și proteinele care funcționează corespunzător, care sunt vitale pentru celulă. Ca urmare, celula iese din lovitură și pe termen lung suferă daune. Interesant este că celula pare să urmeze un model familiar, spune Ulrich Hartl. „Știm deja din studiile anterioare cu proteina huntingtină, care se agregă de la sine și este responsabilă pentru dezvoltarea bolii neurodegenerative a bolii Huntington la om, că agregatele proteice se leagă și de proteinele esențiale, fără erori.”
„Cu rezultatele noastre, nu numai că arătăm un posibil mecanism pentru dezvoltarea bolilor neurodegenerative, dar am găsit și un alt exemplu de modul în care proteinele se pot aglomera în agregate și pot deteriora celula. Acest lucru confirmă presupunerea noastră că suprimarea procesului de agregare reprezintă o abordare terapeutică promițătoare pentru un număr mare de boli neurodegenerative care sunt încă incurabile astăzi ”, spune Hartl, rezumând rezultatele studiului.
Publicație originală:
Y.-J. Choe & S.-H. Park, T. Hassemer, R. Koerner, L. Vincenz-Donnelly, M. Hayer-Hartl & F.-U. Hartl: Eșecul mașinilor RQC provoacă agregarea proteinelor și stresul proteotoxic. Natură, Februarie 2016
DOI: 10.1038/nature16973.