Insuficiență renală terminală după terapia cu sarcom Boala renală în stadiul final după terapia cu sarcom - PDF
Insuficiență renală terminală după terapia cu sarcom Boala renală în stadiul final după terapia cu sarcom Toamna 3/2014 28 martie 2014 Nefrologie Oncologie Dorothea Baumann 1, Kerstin Amann 2, Eberhard Schlatter 3, Giuliano Ciarimboli 3, Hans-Georg Kopp 1, Martin Müller 1, Torsten Kluba 4, Gellert Bakos 5, Isabell Steinke 6, Hanno Bunz 1, Peter Weyrich 1, Ferruh Artunc 1 1 Clinică medicală, Spitalul Universitar Tübingen 2 Institutul Patologic, Spitalul Universitar Erlangen 3 Clinica Medicală D, Nefrologie Experimentală, Spitalul Universitar Münster 4 Clinica Ortopedică, Spitalul Universitar Tübingen 5 Patologie Institutul, Clinica Universitară Tübingen 6 Centrul de Dializă Filderstadt Pagina 1 din 38
Introducere> Insuficiența renală se găsește adesea la pacienții cu boli tumorale maligne, care pot fi cauzate de tumora însăși și/sau de terapii. > Tumorile maligne pot deteriora rinichii prin sindrom de liză tumorală, infiltrare, paraproteinemie, glomerulopatii secundare sau tulburări obstructive [1]. > Unii agenți chimioterapeutici pot avea efecte nefrotoxice bazate pe mecanisme speciale de afectare a rinichiului. > Raportăm un pacient în vârstă de 67 de ani care a dezvoltat insuficiență renală după chimioterapie cu succes. PubMed [1] Perazella M. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1713 1721 pagina 2 din 38
Raport de caz Anamneză> Prezentare la clinica ortopedică din cauza unei tumori de țesut moale subfascial al coapsei ventrale drepte care a existat de un an, pe care pacientul o putea simți el însuși și care acum a crescut în dimensiune. > Nu au existat simptome B sau deficite senzorimotorii. > Afecțiuni preexistente> hipertensiune arterială> hipercolesterolemie> rinită alergică și diverse alergii alimentare> medicamente> irbesartan/hidroclorotiazidă 300/25 mg 1-0-0> atorvastatină 20 mg 0-0-1> ASA 100 mg 1-0-0 pagina 3 din 38
Raport de caz Rezultatele examinării fizice> 67 de ani, greutate 95 kg la 175 cm înălțime, IMC 31 kg/m²> Cor> Pulmo> sunete pure ale inimii, ritm cardiac 76/min, tensiune arterială 130/70 mm Hg> zgomot respirator vezicular pe ambele părți, fără zgomot de fond, nici unul Amortizare> abdomen> perete abdominal moale, zgomote intestinale, fără dureri de presiune, fără organomegalie> extremități> pe coapsa ventrală dreaptă vizibilă și palpabilă, mobilă, de aproximativ 5 cm masă mare; Circulația, funcțiile motorii și senzoriale intacte> Fără dureri puternice asupra coloanei vertebrale și a rulmenților renali> Stare neurologică> Fără anomalii Pagina 4 din 38
Raport de caz Laborator de diagnosticare la admitere Parametru Valoare Interval de referință Parametru Valoare Interval de referință Leucocite [1/µl] 6630 4000-9500 Sodiu [mmol/l] 145 136-148 Hemoglobină [g/dl] 13,2 12,0-16,0 Potasiu [mmol/l] 4,1 3,5-4,8 hemoglobină corpusculară medie (MCH) [pg] 30,1 27-34 calciu [mmol/l] 2,2 2,1-2,3 volum corpuscular mediu (MCV) [fl] 87,9 80-93 fosfat [mmol/l] ne 0,8-1,5 trombocite [mii/µl] 243 150-450 Proteină C reactivă [mg/dl] 4,19 60 bicarbonat standard [mmol/l] n.e. 20-25 uree [mg/dl] 42 12-46 exces de bază [mmol/l] n.e. -3 - +2 MDRD-GFR = Modificarea dietei în rata de filtrare glomerulară a bolii renale. n.e. = neevaluat pagina 5 din 38
Raport de caz Diagnostic RMN coapsă> Constatări? Ponderarea T1 Ponderarea T2 după administrarea RMN a mediului de contrast, tomografia prin rezonanță magnetică Pagina 6 din 38
Raport de caz Diagnostic RMN coapsă> aproximativ 5 cm lungime, subfascială, tumoră de țesut moale care absorb absorbția agentului de contrast al coapsei centrale ventrale (săgeată) Ponderare T1 Ponderare T2 după administrarea agentului de contrast> stadializare CT nu a evidențiat o răspândire ulterioară. RMN, tomografie prin rezonanță magnetică Pagina 7 din 38
Raport de caz Diagnostic Histopatologia probei de biopsie de la tumoarea Hematoxilină-Eozină (HE) colorare, mărire 5x colorare HE, mărire 20x> Descoperirile dumneavoastră? Pagina 8 din 38
Raport de caz Diagnostic Histopatologia eșantionului de biopsie din tumoră * Colorare hematoxilină-eozină (HE), mărire 5x colorare HE, mărire 20x> Diagnostic descriptiv: de înaltă calitate (necroză hemoragică *), polimorfă (bazată pe forma celulei, săgeți), sarcom mixoid fără diferențiere clară a liniei. > Rata de proliferare MIB-1 20% (Fabricat în anticorpul Borstel nr. 1). Nici o expresie a CD34, desmin, caldesmon, panzytokeratin, S-100. Etapa TNM T2b N0 M0 (dimensiunea tumorii [T]> 5 cm, fără afectarea ganglionilor limfatici [N], fără metastaze [M], AJCC stadiul III [American Joint Committee of Cancer]). > În general, tumoarea ar fi compatibilă cu un mixofibrosarcom; nu se poate face un diagnostic definitiv cu reprezentare limitată pe specimenul de biopsie. Pagina 9 din 38
Raport de caz privind terapia cu sarcom> Conferință interdisciplinară cu sarcom:> Terapia neoadjuvantă conform IAWS (International Working Group on Soft Tissue Sarcomas) - protocol de înregistrare recomandat înainte de rezecție> Tratamentul neoadjuvant conform protocolului studiului IAWS 2006> Chimioterapia neoadjuvantă cu doxorubicină și ifosfamidă (60 mg cicluri de 3 doxor)/m², d1) și ifosfamidă (3 g/m², d1-3)> radioterapie neoadjuvantă aplicată pentru încă 2 luni au fost de 5 x 1,8 Gy/săptămână până la 50,4 Gy doză de volum țintă. 6 fotoni megavolt. În plus, ifosfamida de 3 g/m² a fost aplicată la d1 + 2 de două ori pe săptămână, pacientul a primit hipertermie regională (un total de 8 aplicații) 5 luni după diagnostic> Stadiul postoperator: ypt1b, pnx, R0 local, L0, V0, grad tumoral: GX (terapia neoadjuvantă Zn) Pagina 10 din 38
Raport de caz Diagnostic Histopatologia tumorii colorare postoperatorie HE, mărire 5x> Descoperirile dumneavoastră? Pagina 11 din 38
Raport de caz Diagnostic histopatologie a tumorii colorare postoperatorie HE, mărire 5x> Rezecție postoperatorie (R0)> Țesut tumoral rezidual drept (În cursul postoperator ulterior a existat o creștere crescută a concentrației plasmatice de creatinină până la 4,5 mg/dl creatinină (mg/dl) Interval normal: 0,6-1,1 5 Chimioterapie Chimioterapie Radiochimioterapie Rezecție 1,1 0,6 Lună 0 Lună 2 Lună 4 Lună 6 Lună 8 Lună 10 Pagina 13 din 38
Raport de caz Diagnostic Examinări de laborator Parametru Valoare Interval de referință Parametru Valoare Interval de referință Leucocite [1/µl] 6600 4000-9500 Sodiu [mmol/l] 145 136-148 Hemoglobină [g/dl] 9,4 12,0-16,0 Potasiu [mmol/l ] 4,1 3,5-4,8 hemoglobină corpusculară medie (MCH) [pg] 32,4 27-34 calciu [mmol/l] 2,4 2,1-2,3 volum corpuscular mediu (MCV) [fl ] 93,6 80-93 fosfat [mmol/l] 0,5 0,8-1,5 trombocite [mii/µl] 207 150-450 Proteină reactivă C [mg/dl] 0,71 60 bicarbonat standard [ mmol/l] 21,9 20-25 uree [mg/dl] 106 12-46 exces de bază [mmol/l] -1,9-3 - +2 MDRD-GFR, Modificarea dietei în boala renală-Rata de filtrare glomerulară pagina 14 din 38
Raport de caz Diagnostic Examinări de laborator: Urină Benzi de urină Diferențierea proteinelor de urina spontană Parametru Valoare Interval de referință Parametru Valoare Interval de referință pH 5,0 4,8-7,4 Excreție de proteine [mg/g creatinină] 1000 Constatări? Pagina 15 din 38
Raport de caz Diagnostic Examinări de laborator: urină Fâșii de urină Diferențierea proteinelor de urina spontană Parametru Valoare Interval de referință Parametru Valoare Interval de referință pH 5,0 4,8-7,4 Excreție de proteine [mg/g creatinină] 1000 Model de deteriorare tubulară în cea mai mare parte proximală> Efectuați o puncție renală pentru clarificări suplimentare Pagina 16 din 38
Raport de caz Diagnostic Prezentare generală a cilindrului de perforare renală> Constatări? Colorare HE, mărire 2,5 x pagina 17 din 38
Raport de caz Diagnostic Prezentare generală a cilindrilor renali perforate> Biopsie renală adecvată cu 17 glomeruli colorare HE, mărire 2,5 x pagina 18 din 38
Raport de caz Diagnostic microscopie optică> Descoperirile dumneavoastră? Colorare HE, mărire 20 x Colorare HE, mărire 40 x Pagina 19 din 38
Raport de caz Diagnostic Microscopie luminoasă Tinut renal Colorare HE, mărire 20 x colorare HE, mărire 40 x> Leziuni masive la celulele tubulare proximale cu doar membrană bazală reziduală (săgeți negre). Tubii distali intacti (săgeți albastre). Glomeruli normali (săgeți roșii). Inset: reprezentarea unui tubul proximal normal (săgeți purpurii). Pagina 20 din 38
Studiu de caz diagnostic microscopie electronică> Descoperirile dvs.? 2000 x-mărire pagina 21 din 38
Raport de caz Diagnostic Microscopie electronică mărire 2000 x> Membrane bazale glomerulare regulate, podocite cu procese intacte ale piciorului (săgeți) pagina 22 din 38
Raport de caz Diagnostic> Cilindrii perforatori renali cu cele mai severe semne de deteriorare epitelială tubulară difuză, potențial parțial reversibilă, cu mărire și parțial nuclei epiteliali tubulari bizari, corespunzător daunelor toxice în timpul terapiei cu ifosfamidă> de asemenea, ușoară atrofie tubulară și fibroză interstițială (aprox. 10%) și arterioscleroză ușoară și arterioscleroză> fără infecție cu polomavirus> fără dovezi de glomerulonefrită sau amiloidoză complexă imună
Raport de caz Curs suplimentar> Eliminare cu creatinină 3,2 mg/dl cu recomandare de a bea cel puțin 2 l zilnic, verificări periodice ale greutății și parametrilor de retenție, precum și evitarea medicamentelor nefrotoxice> 2 luni mai târziu:> Admisie reînnoită în camera de urgență medicală când începe uremia după o infecție febrilă a căilor respiratorii superioare cu 3 săptămâni înainte> inițierea hemodializei cu S-creatinină 10,7 mg/dl S-uree 164 mg/dl creatinină (mg/dl) 10 5 interval normal 1,1 0,6 hemodializă lună 0 lună 2 luni 4 luni 6 luni 8 luni 10 Pagina 24 din 38
Raport de caz Curs de terapie de substituție renală> După inițierea hemodializei, nu a existat nicio îmbunătățire semnificativă a funcției de detoxifiere a rinichilor șase luni mai târziu, în ciuda diurezei complet conservate. > Prin urmare, s-a dat indicația pentru tratamentul dializei cronice. > Datorită independenței mai mari a procedurii, pacientul a dorit să treacă la dializa peritoneală. Cu toate acestea, acest lucru a fost contraindicat din cauza diverticulozei colonice generalizate cu două episoade de diverticulită în decurs de 3 luni. > În examinările ulterioare prin RMN nu au existat până în prezent nicio indicație a recăderii bolii de bază. > Agentul de contrast care conține gadoliniu administrat aici a trebuit îndepărtat prin trei ședințe succesive de hemodializă pentru profilaxia fibrozei sistemice nefrogenice [1]. PubMed [1] Artunc F și colab. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133 Supliment: F1 pagina 25 din 38
Discutarea efectelor secundare ale ifosfamidei Reacții adverse frecvente (> 10%):> SNC: toxicitate SNC sau encefalopatie (12-15%; antidot: albastru de metilen pentru a inhiba monoaminooxidaza A)> piele: alopecie (83-90%; 100% pentru terapii combinate) > Endocrinologie/metabolism: acidoză metabolică (31%)> tract gastro-intestinal: greață/vărsături (47-58%)> sânge: leucopenie (50-100%; gradul 4: 50%; nadir: 8-14 zile), anemie (38th %), Trombocitopenie (20%, grad 3/4: 8%)> rinichi/tract urogenital: cistită hemoragică (6-92%; prevenirea prin administrarea de Mesna; hematurie pronunțată 8-12%) reacții adverse rare (1-10%):> Piele: flebită (2-3%)> tract gastrointestinal: anorexie (1%), bilirubină crescută (2-3%), transaminază crescută (2-3%)> sânge: febră neutropenică (1%)> rinichi: disfuncție renală (6 %)> Infecții (8-10%) www.uptodate.com Pagina 26 din 38
Discuție Nefrotoxicitatea Ifosfamidei> Ifosfamida este un alchilant legat de ciclofosfamidă. Ciclofosfamida Ifosfamidei> Ambele sunt metabolizate și activate în mod similar în ficat de sistemul citocromului P450:> În primul rând, prin hidroxilare la atomul C 4, se formează fosforamida de muștar antitumorală și acroleina. Oxidarea lanțului lateral produce cloracetaldehidă [1]. > Cloracetaldehida și acroleina sunt responsabile de efectele secundare toxice:> Acroleina are un efect toxic asupra uroteliului și poate induce cistita hemoragică, care poate fi prevenită prin administrarea simultană de Mesna. > Cloroacetaldehida este considerată responsabilă pentru efectele neurotoxice. > Diferența dintre cele două este nefrotoxicitatea, care apare numai cu ifosfamida. > Se observă toxicitate tubulară care poate duce clinic la sindromul Fanconi (glucozurie, fosfaturie, bicarbonaturie, excreție de proteine cu molecule mici). PubMed [1] Kurowski V și colab. J Cancer Res Clinical Oncol 1991; 117 Suppl 4: S148-153 pagina 27 din 38
Discuția despre tubulotoxicitatea ifosfamidei> Mecanismul tubulotoxicității ifosfamidei a fost elucidat recent:> Aici, absorbția selectivă a ifosfamidei în celula tubulară proximală prin intermediul transportatorului cationic organic uman hoct2 joacă un rol decisiv [1]. luminal H + H + Celula tubulară proximală MATE1 MATE2-K basolateral> Hoct2 se exprimă basolateral în tubul proximal și mediază captarea cationilor organici din sânge, care părăsesc celula luminal prin alți transportori și sunt excretați în urină (așa-numitele tubulare Secreţie). H + Na + + Carnitină OCTN1 OCTN2 ATP hoct2 MDR1 ADP + P i X PubMed [1] Ciarimboli G și colab. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 legendă catione organice OCT2 transportor de cationi organici 2 MATE1/2-K proteină de extrudare multidrog și compus toxic OCTN1/2 carnitină/transport cationic organic MDR1 proteină de rezistență la medicamente 1 ATP adenozin trifopsat ADP adenozin difosfat fosfat anorganic P i pagina 28 din 38
Toxicitatea tubosului de discuție al ifosfamidei> Ifosfamida este substratul hoct2 și se acumulează astfel în celula tubulară proximală [1]. > Deoarece sistemul citocromului P450 este de asemenea exprimat acolo, ifosfamida poate fi metabolizată în continuare în muștar fosforamidic, acroleină și cloracetaldehidă, ceea ce duce la efecte nefrotoxice prin alchilarea ADN-ului [2]. > Spre deosebire de ifosfamidă, ciclofosfamida nu este un substrat pentru hoct2. > Acest lucru explică lipsa de nefrotoxicitate a ciclofosfamidei, deși metabolismul este foarte similar. luminal H + H + H + Na + + carnitină MATE1 MATE2-K OCTN1 OCTN2 MDR1 X Celulă tubulară proximală ATP ADP + P i ifosfamidă fosforamidă muștar acroleină cloracetaldehidă hoct2 ifosfamidă basolaterală ciclofosfamidă PubMed PubMed [1] Mol Pharm 2011; 8: 270-279 [2] Kurowski V și colab. J Cancer Res Clinical Oncol 1991; 117 Suppl 4: S148-S153 Legend cation organic OCT2 transport cationic organic 2 MATE1/2-K proteină de extrudare multidrog și compus toxic OCTN1/2 carnitină/transport cation organic MDR1 proteină multidrog rezistență 1 ATP adenozin trifosfat ADP adenozin difosfat fosfat anorganic P i pagina 29 din 38
Discuție Concluzie> Ifosfamida poate provoca insuficiență renală terminală prin toxicitatea tubului, care ar putea fi cauzată de o acumulare în tubul proximal ca urmare a absorbției intracelulare de către transportorul de cationi organici (hoct2). > După terapia cu ifosfamidă, în special la adulți, este necesar să se monitorizeze îndeaproape parametrii de retenție și semnele de deteriorare în urină timp de mulți ani pentru a detecta afectarea funcției renale într-un stadiu incipient. Pagina 34 din 38
Rezumat Rezumat Istorie și constatări de admitere: Un pacient de sex masculin în vârstă de 67 de ani a dezvoltat insuficiență renală progresivă după tratamentul cu succes al unui sarcom de țesut moale care a cuprins rezecția chirurgicală după radioterapia neoadjuvantă cu aplicarea doxorubicinei (doză cumulativă 180 mg/m²) și ifosfamidă doză cumulativă 33 g/m²). Investigații: Concentrația plasmatică a creatininei a fost crescută la 4,5 mg/dl. La detectarea glucozuriei și a-microglobulinuriei s-a efectuat biopsie renală. Diagnostic, tratament și curs: Analiza histologică a relevat tubuli răniți masiv, care ar putea fi explicați printr-un efect toxic al ifosfamidei. Glomerulii nu au fost afectați și au apărut normali. După două luni de terapie conservatoare, pacientul a dezvoltat un sindrom uremic care necesită hemodializă. De când funcția renală nu și-a revenit, deși diureza conservată. Concluzii: Ifosfamida poate provoca boală renală în stadiul final printr-un efect tubulotoxic care poate fi rezultatul unei absorbții intracelulare selective în tubul proximal prin intermediul transportorului de cationi organici 2 uman (OCT2). Cuvinte cheie: ifosfamidă tubulotoxicitate boală renală în stadiul final OCT2 pagina 36 din 38
Contribuții DMW la subiect (selecție) Thieme ejournals Lindner, L. H.; Issels, R. D. Sarcomul țesuturilor moi: noi descoperiri și dezvoltări Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (31/32): 1556-1559> Abendroth, A; Bauer, S. Chimioterapie adjuvantă pentru sarcomul țesuturilor moi? Un clar și da și nu Dtsch med Wochenschr 2013; 138 (41): 2107-2110> Kruger, B.; Benck, U.; Cântăreț, T.; Krämer, B. K. Disfuncție renală datorată medicației Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (38): 1873-1877> Riegel, W.; Kruger, B.; Schnülle, P. Terapia de dializă și transplantul de rinichi Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (49): 2567-2570> Feldkamp, T; Bienholz, A; Kribben, A. Insuficiență renală acută Dtsch med Wochenschr 2011; 136 (5): 194-197 pagina 37 din 38