Interacțiunea fatală promovează sarcomul Ewing - MedMix
Sarcomul Ewing este un cancer osos malign care apare în principal la copii, adolescenți și adulți tineri. Sarcoamele Ewing se caracterizează printr-o mutație genetică unică, oncogena de fuziune EWSR1-FLI1, care rezultă dintr-o mutație spontană. EWSR1-FLI1 singur nu pare a fi suficient pentru a determina dezvoltarea tumorilor. Acum cercetătorii din jurul Dr. Thomas Grünewald, șeful Laboratorului pentru Sarcombologie Pediatrică de la Institutul Patologic al LMU, împreună cu colegii de la Institutul Curie din Paris și de la Institutul Național al Cancerului din Bethesda, pentru prima dată cum o mutație somatică spontană în celulele tumorale și o variație a susceptibilității genetice înnăscute, adică o variație genetică, care te fac susceptibil la o anumită boală, interacționează și promovează astfel dezvoltarea sarcomului Ewing. În prezent, aceștia raportează în revista Nature Genetics despre rezultatele lor, pentru care au primit deja Premiul internațional de cercetare al Conferinței germane Sarcoma 2015.
Studiul asupra sarcomului Ewing se caracterizează printr-o abordare integrativă
Echipa lui Thomas Grünewald a creat mai întâi o hartă detaliată a tuturor variațiilor genetice dintr-o regiune de susceptibilitate genetică suspectată anterior prin intermediul secvențierii profunde a ADN-ului liniei germinale a mai multor sute de pacienți cu sarcom Ewing și a subiecților de testare dintr-un grup de control sănătos. Au combinat catalogul de variante de risc înnăscut obținut în acest mod cu date din analize epigenetice și funcționale.
Prin această abordare integrativă, cercetătorii LMU au descoperit că o anumită variantă de susceptibilitate în ADN-ul liniei germinale a pacienților cu sarcom Ewing este de o importanță crucială, astfel încât mutația suplimentară a driverului somatic EWSR1-FLI1, care apare doar în celulele tumorale, este pe deplin eficientă. Poate avea un efect. „Lucrarea noastră este prima documentare formală a unei interacțiuni specifice și directe a unei mutații a unui șofer somatic cu o variație a liniei germinale care promovează boala”, spune Thomas Grünewald.
Sarcomul Ewing folosește căi de semnalizare embrionară
Prin examinarea variațiilor liniei germinale, cercetătorii au descoperit că gena EGR2 joacă un rol important în creșterea și posibil în dezvoltarea sarcoamelor Ewing, deoarece este implicată în căile de semnalizare cheie. EGR2 joacă un rol important în dezvoltarea celulelor progenitoare ale creierului și oaselor în epoca embrionară prin reglarea diviziunii celulare. O anumită variație a unui element de reglare al EGR2 este fatală în momentul în care mutația conducătorului auto EWSR1-FLI1 apare spontan: Apoi există o reglare ascendentă masivă a EGR2 în celulele sarcomului Ewing și este activat programul de proliferare embrionară și celule stem. Acest lucru favorizează apariția bolii la persoanele care prezintă variantele de risc genetic și, eventual, promovează un curs mai agresiv al bolii.
Acest mecanism poate explica, de asemenea, de ce mai mult decât media copiilor și adolescenților de origine europeană dezvoltă sarcomul Ewing. Utilizând datele din proiectul genomului 1000, care acum cuprinde structura genetică a câtorva mii de oameni, cercetătorii au examinat frecvența variației descoperite la diferite populații: „Aproximativ 81% dintre europeni poartă cel puțin o alelă de risc în ADN-ul lor germinal în timp ce apare rar la africani. Cu toate acestea, alela intră în joc numai dacă mutația interacțională a driverului EWSR1-FLI1 apare și într-o celulă somatică. Din fericire, această pericol de legătură este foarte rar ”, spune Grünewald.
Medicul LMU și colegii săi speră că rezultatele lor pot fi utilizate terapeutic. În culturile de celule și într-un model de șoarece, cercetătorii au reușit deja să demonstreze că celulele tumorale nu se dezvoltă mai departe dacă calea de semnalizare reglementată de EGR2 este oprită.