Isavuconazol - un nou medicament antifungic azolic pentru infecțiile fungice invazive
Ingo Stock, Bonn
Isavuconazolul este un nou derivat al triazolului cu activitate bună împotriva numeroaselor ciuperci, inclusiv Aspergillus și multe specii de Mucoraceae. A fost aprobat recent de Comisia Europeană pentru tratamentul adulților cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză. Un studiu randomizat, dublu-orb, a arătat că eficacitatea sa în tratamentul aspergilozei invazive este inferioară tratamentului convențional cu voriconazol. Într-un studiu deschis suplimentar s-a putut documenta că isavuconazolul în terapia mucormicozei invazive duce la rezultate similare cu o terapie standard cu amfotericină B și posaconazol. La fel ca alți azoli de a doua generație, isavuconazolul este disponibil într-o formulare intravenoasă și orală, are proprietăți farmacocinetice favorabile și este mai bine tolerat și mai puține interacțiuni cu alte substanțe decât voriconazolul.
Terapie medicamentoasă 2016; 34: 478-81.
Aspergiloza invazivă și mucormicozele sunt boli fungice cu mortalitate ridicată și puține opțiuni de tratament. În plus față de amfotericina B, substanțele utilizate în aceste boli includ în principal antimicotice azolice de a doua generație, cum ar fi posaconazol (Noxafil ®) și voriconazol (VFend ®). Acestea prezintă un spectru larg de activitate și sunt disponibile în formulări orale și intravenoase. Cu toate acestea, atunci când luați aceste substanțe, există multe interacțiuni medicamentoase, unele efecte nedorite grave și o anumită biodisponibilitate, care este puternic dependentă de individul care trebuie luat în considerare. Isavuconazolul (Cresemba ®) a fost aprobat de Comisia Europeană în noiembrie 2015 ca un antimicotic azolic de a doua generație pentru tratamentul pacienților adulți cu
- aspergiloză invazivă sau
- Mucormicoza care nu poate fi tratată cu amfotericină B.
Medicamentul antifungic fusese anterior desemnat ca medicament orfan.
Mecanismul de acțiune și structură
Isavuconazolul are un efect în primul rând fungicid. La fel ca majoritatea altor azoli, inhibă citosterina lanosterol-14-alfa-demetilază dependentă de citocromul P450 (CYP), care este esențială pentru sinteza ergosterolului în membrana celulară fungică [4]. Inhibarea enzimei duce la o acumulare de steroli metilați în membrană, care le schimbă proprietățile. Ca urmare, precursorii toxici ai ergosterolului se acumulează în membrană, ceea ce duce în cele din urmă la moartea celulei fungice [4].
Isavuconazolul aparține triazolilor din agenții antifungici azolici. Brațul lateral al moleculei (Fig. 1) determină o legare mai puternică la buzunarul de legare din proteina CYP51, care este responsabilă pentru spectrul larg de activitate al substanței și pentru activitatea împotriva unor ciuperci rezistente la alți azoli [4].
Fig. 1. Structura izavuconazolului
Farmacocinetică și dozare
Sulfatul de isavuconazoniu, promedicamentul izavuconazolului, este disponibil în formulări intravenoase și orale. După administrarea intravenoasă și orală, precursorul este repartizat rapid în ingredient activ de către esterazele plasmatice [13]. Doza pentru perfuzii și administrare orală este aceeași: șase doze de 200 mg de isavuconazol sunt administrate fiecare la fiecare opt ore pe o perioadă de 48 de ore (doză de încărcare), urmată de o doză de întreținere de 200 mg o dată pe zi [1]. Durata tratamentului depinde de răspunsul pacientului la tratament. Dacă terapia durează mai mult de șase luni, raportul risc-beneficiu trebuie cântărit cu atenție [1].
Spre deosebire de voriconazol și posaconazol, sulfatul de isavuconazoniu este ușor solubil în apă. Prin urmare, formularea intravenoasă nu necesită solubilizare de către un vehicul ciclodextrină. Se elimină astfel nefrotoxicitatea asociată vehiculului ciclodextrinei cu administrarea intravenoasă de voriconazol și posaconazol [15].
Isavuconazolul prezintă farmacocinetică liniară și dependentă de doză la adulții sănătoși. Biodisponibilitatea orală este de 98% [10, 11], astfel încât este posibilă trecerea între forma de administrare orală și intravenoasă. Absorbția substanței nu este influențată de aportul de alimente [9]. Concentrația serică a ingredientului activ prezintă doar diferențe minore în funcție de individ [13]. Isavuconazolul are un volum mare de distribuție, un timp de înjumătățire plasmatică cuprins între 100 și 130 de ore și este legat de peste 99% de proteinele plasmatice umane [10, 11]. Substanța este excretată în fecale și urină [1]. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență renală sau la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată [1, 12].
Activitate și rezistență in vitro
Isavuconazolul are un spectru larg de activitate. Similar cu voriconazolul și posaconazolul, substanța prezintă o activitate in vitro bună împotriva tuturor speciilor de Candida, inclusiv C. guilliermondii, C. krusei și C. glabrata [1, 8, 14]. Cu toate acestea, concentrațiile minime inhibitorii (MIC) împotriva celor din urmă „ciuperci de drojdie” sunt mai mari decât împotriva altor specii de Candida (filă. 1). Tulpinile de C. glabrata rezistente la fluconazol și/sau voriconazol sunt parțial detectate de izavuconazol (MIC 1 până la> 8 µg/ml) [2].
Tab. 1. Sensibilitatea in vitro a ciupercilor selectate la izavuconazol [2, 3, 8, 17]
Interval MIC
[µg/ml]
MIC: concentrație inhibitoare minimă; MIC50: valoarea maximă a MIC pentru 50% din toate tulpinile din populația testată; MIC90: valoarea maximă a MIC pentru 90% din toate tulpinile din populația testată
Isavuconazolul este de obicei eficient împotriva altor „drojdii”, cum ar fi speciile Cryptococcus, Rhodoturula, Trichosporon și Saccharomyces cerevisiae [7, 14]. Specii de Aspergillus precum A. fumigatus, A. flavus și A. niger sunt, de asemenea, înregistrate de izavuconazol (filă. 1). Isavuconazolul este parțial activ împotriva tulpinilor de A. fumigatus care sunt rezistente la alți azoli. Tulpinile de A. fumigatus cu rezistență încrucișată la toți azolii (inclusiv izavuconazolul), care au apărut mai frecvent în Europa în ultimii ani, au de obicei mutații în genele CYP51 care codifică lanosterol-14-alfa-demetilaza [3, 16]. Isavuconazolul este, de asemenea, activ împotriva majorității dermatofiților. Pe de altă parte, substanța nu are sau are doar o eficiență limitată împotriva speciilor Fusarium și a unor specii de Scedosporium [7, 14]. Ciupercile din familia Mucoraceae (ordinul: Mucorales) sunt adesea rezistente la azoli convenționali (cu excepția posaconazolului) [7]. În schimb, isavuconazolul prezintă o activitate in vitro comparativ bună față de numeroase specii de Mucoraceae relevante clinic (filă. 1).
Aplicarea clinică
Cruciale pentru aprobarea isavuconazolului pentru tratamentul aspergilozei invazive sunt rezultatele unui studiu randomizat dublu-orb în care a fost examinată non-inferioritatea izavuconazolului comparativ cu voriconazolul în primul tratament al aspergilozei invazive și a altor infecții fungice invazive (studiu SECURE) [5, 7]. 516 pacienți cu infecție fungică invazivă dovedită sau suspectată au fost randomizați într-un raport 1: 1 și au primit fie izavuconazol, fie terapie standard cu voriconazol. Din 231 de pacienți cu aspergiloză invazivă dovedită sau suspectată, 123 au primit isavuconazol și 108 au primit voriconazol. Durata mediană a tratamentului a fost de 45 de zile, iar obiectivul principal al studiului a fost mortalitatea prin toate cauzele în ziua 42.
Ratele de mortalitate în ziua 42 nu au diferit semnificativ în brațele studiate (toți pacienții: 19% în brațul isavuconazol vs. 20% în brațul voriconazol, cu aspergiloză invazivă: 19% vs. 22%). Răspunsul clinic (răspuns complet sau parțial) a fost, de asemenea, similar (toți pacienții: 35% în brațul cu isavuconazol vs. 36% în brațul voriconazol, cu aspergiloză invazivă: 35% vs. 39%).
toxicitate
Până în prezent, isavuconazolul a fost relativ bine tolerat în studiile clinice. În studiul SECURE, s-au găsit semnificativ mai puține tulburări hepatobiliare (9% față de 16%, p = 0,016), modificări ale țesuturilor cutanate și subcutanate (33% față de 42%, p = 0,037) și tulburări vizuale (15% față de 27%) cu isavuconazol., p = 0,002) după cum sa documentat pentru voriconazol [5, 18]. Cele mai frecvente reacții adverse legate de tratament cu izavuconazol includ evenimente gastro-intestinale, cum ar fi greață, vărsături, diaree, dureri abdominale și constipație, dispnee sau insuficiență respiratorie acută, tuse, dureri de spate, dureri toracice, cefalee, somnolență, erupții cutanate, prurit și hipocrită și tromboflebită. valori crescute ale enzimelor hepatice la [1, 18]. Spre deosebire de alți triazoli, sub care intervalul QT este prelungit, o scurtare dependentă de concentrație a intervalului QT este adesea observată cu isavuconazol [1]. Într-un studiu efectuat pe 257 de pacienți care au fost afectați de infecții fungice invazive, 17 (7,5%) pacienți au prezentat o scurtare QT de peste 60 de milisecunde (comparativ cu valoarea inițială) pe isavuconazol [15]. Semnificația clinică a scurtării intervalului QT este neclară [7].
Interacțiuni medicamentoase și contraindicații
Concluzie
Datorită activității sale bune împotriva Aspergillus și a multor specii de Mucoraceae, a farmacocineticii sale favorabile, a unui număr mai mic de interacțiuni metabolice medicamentoase comparativ cu voriconazolul și a tolerabilității sale relativ bune, izavuconazolul va fi cu siguranță în curând un dispozitiv permanent în tratamentul aspergilozei invazive și mucormicozelor. Pentru a putea evalua în mod concludent importanța substanței în tratamentul acestor boli rare, sunt necesare studii comparative cu alte antimicotice (în special amfotericina B). În acest context, merită menționat faptul că isavuconazolul a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul mucormicozelor fără restricții în ceea ce privește alte terapii și în Europa când formulările de amfotericină B nu pot fi utilizate. Studiile ulterioare vor clarifica măsura în care isavuconazolul poate fi utilizat și pentru infecțiile fungice invazive cu alți agenți patogeni rari. Rezultatele obținute din studiul VITAL sunt încurajatoare [13]. În schimb, isavuconazolul pare a fi inferior echinocandinelor terapiei standard în infecțiile invazive cu Candida [18].
Dr. rer. nat. Ingo Stoc a studiat biologia la Bonn, cu accent pe microbiologie. În timpul doctoratului la Institutul local de microbiologie și imunologie medicală (Departamentul de microbiologie farmaceutică) s-a ocupat de sensibilitatea naturală la antibiotice a Enterobacteriaceae și a caracterizat, printre altele, beta-lactamazele din Yersinia. Ingo Stock este scriitor freelance de știință din 2001 și scrie în mod regulat articole pentru terapia medicamentoasă și lunar medical pentru farmaciști.