Leucemia limfocitară cronică (LLC) - simptome, diagnostice, terapie Lista Galbenă

Astăzi, LLC este clasificat ca limfom non-Hodgkin. În acest cancer, limfocitele B mature, care se găsesc de obicei în ganglioni și țesuturi, se schimbă.

Leucemie limfocitară cronică (LLC): Prezentare generală

definiție

Astăzi, LLC nu mai este considerată o leucemie, ci un limfom malign (limfom non-Hodgkin). În CLL, limfocitele B mature, care se găsesc de obicei în ganglioni și țesuturi, se schimbă. Termenul de leucemie din nume provine din faptul că limfocitele nefuncționale modificate la pacienții cu LLC apar, de obicei, și în sânge. În cursul bolii, leucocitele modificate se înmulțesc necontrolat și se acumulează în principal în sânge, măduvă osoasă, ganglioni limfatici, splină și ficat și astfel afectează din ce în ce mai mult formarea normală de sânge în măduva osoasă, precum și organele sănătoase și funcția acestora.

Epidemiologie

LLC este cea mai frecventă boală leucemică din Europa Centrală. 25% din toate leucemiile pot fi alocate acestui formular. Bărbații sunt afectați de aproape două ori mai des decât femeile. Boala apare în primul rând la bătrânețe, vârsta medie la diagnosticul inițial fiind de aproximativ 73 de ani. Incidența în Germania este de aproximativ 5 cazuri la 100.000 de locuitori cu vârste cuprinse între 40 și 50 și 30 de cazuri la 100.000 de locuitori cu vârste cuprinse între 70 și 80 de ani. În Germania, aproximativ 1.000 de bărbați și 850 de femei mor în fiecare an de CLL.

cauzele

Până în prezent nu există dovezi clare că CLL este cauzată sau promovată de o cauză infecțioasă (de exemplu, viruși). Cercetătorii suspectează translocațiile cromozomiale drept declanșator. De obicei, există mai multe astfel de modificări.

Factorii de risc includ bătrânețea, solvenții organici și antecedente familiale pozitive.

Patogenie

Boala se dezvoltă printr-o multiplicare a clonelor limfocitelor B mature, cu celule mici, care nu mai sunt funcționale.

Într-o analiză genetică moleculară utilizând hibridizarea in situ a fluorescenței (FISH), cercetătorii au descoperit modificări genetice ale cromozomilor la peste 80% dintre pacienți, cel mai adesea o ștergere a cromozomului 13 (del (13q)). Alte modificări au inclus deleții ale cromozomului 11 (del (11q)) și 17 (del (17p)), precum și o trisomie 12. Aceste modificări ale cromozomului s-au corelat cu constatările clinice și au fost predictori independenți ai progresiei bolii și supraviețuirii. Pacienții cu del (17p) au prezentat cel mai scurt interval fără tratament, pacienții cu del (13q) cel mai lung. Analizele genomului au condus, de asemenea, la diferențierea subgrupurilor relevante din punct de vedere clinic cu căi diferite de transmitere a semnalului care pot fi utilizate terapeutic.

Datorită diferitelor modificări genetice, printre altele, CLL prezintă cursuri de boală foarte eterogene. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu LLC rămân în stadiul Binet A și nu necesită nicio terapie pe viață. Cu toate acestea, CLL poate, de asemenea, să evolueze rapid și agresiv.

Simptome

Aproximativ 20% dintre pacienți sunt asimptomatici. Nu există un simptom caracteristic principal. Limfocitoza din sânge (limfocitoza B monoclonală [MBL]) se găsește adesea întâmplător ca parte a unui examen de rutină. Simptomele timpurii ale LLC sunt:

Reducerea performanței
Simptome B (febră, transpirații nocturne, scădere în greutate)
Umflarea ganglionilor limfatici nedureroși (ulterior la 50% dintre pacienți).

Simptomele ulterioare ale bolii sunt:

Simptome cutanate (30% din cazuri), cum sunt mâncărime, eczeme, sângerări punctiforme, infiltrate nodulare și papule, piele palidă și mucoasă
Infecție cu herpes (herpes zoster/herpes simplex), micoze
Splenomegalie (senzație de presiune în abdomenul superior stâng)
Hepatomegalie cu infiltrare de limfocite portale
Umflare parotidă și afectarea glandei lacrimale (sindrom Mikulicz)
proporție mare de limfocite mature în măduva osoasă
Sindromul deficitului de anticorpi datorat deplasării celulelor B.
Trombocitopenie autoimună și anemie hemolitică autoimună (sindrom Evans) (50% dintre pacienți)
IgM crescut
niveluri crescute de timidin kinază și β2-microglobulină.

Diagnostic

Indicația pentru diagnosticul inițial provine din suspiciunea clinică, de laborator medicală sau imagistică a LLC, limfom malign sau altă neoplazie hematologică. În cazul limfocitozei persistente (> 50% din leucocite sau> 5 G/l) și/sau a limfadenopatiei și/sau splenomegaliei și/sau citopeniei autoimune care nu se pot explica altfel, trebuie efectuat un diagnostic CLL.

Următoarele proceduri de examinare sunt utilizate în diagnosticul inițial al LLC:

anamnese
Examinare fizică cu un studiu complet al stării ganglionilor periferici și evaluarea dimensiunii ficatului și splinei
Număr de sânge automat (cel puțin hemoglobină, număr de leucocite, număr de trombocite)
hemogramă diferențială microscopică
Imunofenotiparea sângelui periferic
Chimie clinică
test direct antiglobulină
Ecografie abdominală
Radiografie toracică sau tomografie computerizată (CT)/imagistică prin rezonanță magnetică (RMN)
examen citologic și/sau histologic al măduvei osoase sau ganglionilor limfatici
Studiul caracteristicilor genetice cito- și moleculare sau a markerilor serici.

Diagnosticul CLL se bazează pe următoarele criterii ale Atelierului internațional privind CLL (IWCLL) 2018:

Detectarea a cel puțin 5.000 de limfocite B clonale per μl în sângele periferic timp de cel puțin 3 luni. Sub această valoare, un MBL poate fi determinat dacă nu există simptome (simptome B, limfadenopatie, hepatomegalie, splenomegalie, citopenie etc.)
Predominanță a limfocitelor mici, morfologic mature în examinarea citologică a frotiului de sânge
Coexprimarea antigenelor celulelor B CD19, CD20 și CD23 cu antigenul celulei T CD5 în imunofenotipare multiparametrică. Expresia relativ slabă a imunoglobulinei de suprafață, CD20 și CD79b este, de asemenea, caracteristică. Monoclonalitatea celulelor poate fi demonstrată prin restricția lanțului ușor (Igκ sau Igλ), de preferință prin marcarea dublă a CD19/Igκ sau CD19/Igλ.

Punerea în scenă
După confirmarea diagnosticului de LLC, stadializarea clinică trebuie efectuată în conformitate cu Binet sau Rai. În Europa, sistemul Binet prezentat mai jos este utilizat în principal:

terapie

CLL nu este încă vindecabilă cu chimioterapia convențională, terapiile bazate pe anticorpi sau tratamentul cu inhibitori specifici, dar ameliorarea simptomelor și supraviețuirea timp de mulți ani pot fi realizate la majoritatea pacienților. Singura opțiune curativă este transplantul alogen de celule stem.

Terapia depinde de stadiul bolii. În cazul unui stadiu incipient al bolii (stadiul Binet A sau B, stadiul Rai 0, I sau II), terapia nu este, în general, încă efectuată, dar cursul este mai întâi observat îndeaproape („urmăriți și așteptați”). Conform stadiului actual al cunoștințelor, un început precoce al terapiei la pacienții asimptomatici nu prelungește supraviețuirea. Tratamente precum: B. cu antibiotice, antimicotice, imunoglobuline sau concentrate de trombocite în cauză.

Dacă există deja umflarea ganglionilor limfatici, se utilizează o combinație de agenți chimioterapeutici și anticorpi monoclonali (de exemplu, rituximab) dacă apar complicații (cum ar fi anemie severă sau trombocitopenie, simptome B). Regimurile de terapie care sunt utilizate pentru tratamentul LLC includ:

Schema de muguri (clorambucil/prednisolon)
Schema FCR (fludarabină/ciclofosfamidă/rituximab)
Schema PCR (pentostatină/ciclofosfamidă/rituximab)
Schema BR (bendamustină/rituximab).

Chimioimunoterapia trebuie preferată schemelor de chimioterapie mai „vechi”, cum ar fi schema CHOP (ciclofosfamidă/hidroxidunomicină, hidroxidunorubicină/vincristină, cum ar fi oncovin/prednison, prednisolon).

Dacă terapia sistemică nu este suficient de reușită, tratamentul local cu radiații al ganglionilor limfatici mari poate fi utilizat ca măsură paliativă. Inhibitori direcționați care intervin în transmiterea semnalului receptorului celulei B sau în reglarea morții celulare programate sunt din ce în ce mai folosiți.

Odată cu dezvoltarea rapidă a noilor proceduri de diagnostic, medicamente și regimuri de tratament, terapia recomandată se schimbă rapid. Pacienților trebuie să li se ofere participarea la un studiu clinic adecvat.

Terapia de prima linie

Alegerea terapiei depinde de comorbiditatea pacientului, de fundalul genetic și de funcția renală. O combinație a agenților chimioterapeutici fludarabină și ciclofosfamidă cu anticorpul rituximab este recomandată ca terapie de primă linie pentru pacienții în stare fizică generală bună, cu puține boli însoțitoare („apt”). O alternativă la aceasta este combinația de bendamustină cu rituximab. Chimiochimoterapiile mai puțin intensive, constând din clorambucil sau bendamustină în asociere cu anticorpul rituximab, sunt recomandate pacienților cu o stare generală redusă, comorbiditate crescută și/sau funcție renală redusă („nepotrivit”). Acesta poate fi înlocuit cu anticorpi mai noi cu răspuns mai bun, ofatumumab sau obinutuzumab, care, la fel ca rituximab, recunosc molecula țintă CD20. Pentru pacienții în stare generală slabă, terapia de susținere este pe primul loc.

Pacienților cu mutație del (17p)/TP 53 ar trebui, dacă este posibil, să li se ofere participarea la studii clinice sau terapie cu inhibitorul Btk kinase ibrutinib. Pacienților care nu sunt potriviți pentru ibrutinib li se poate oferi, alternativ, terapie cu idelalisib și rituximab sau venetoclax.

Terapia recidivei și a bolii refractare

O situație de boală recidivantă există atunci când apar semne ale unei boli progresive după atingerea unei remisii complete sau parțiale (CR, PR), care durează cel puțin șase luni după terminarea terapiei. O situație de boală refractară există dacă boala se manifestă progresiv în termen de șase luni de la sfârșitul terapiei antileucemice sau dacă nu există un răspuns la terapie în sensul remisiunii parțiale sau complete.

De asemenea, a doua linie de terapie, i. H. Terapia pentru pacienții care au recidivat după terapia inițială depinde de starea pacientului și de fundalul genetic. Dacă a trecut mai mult de un an între boala primară și recidiva după terminarea chimioterapiei sau mai mult de doi ani după încheierea chimioterapiei, terapia de primă linie poate fi repetată.

Ca alternativă la chimioterapie, terapia cu substanțe noi, de ex. B. inhibitorul bruton tirozin kinazei ibrutinib sau o combinație a inhibitorului PI3 kinazei idelalisib cu rituximab sau ofatumumab sau cu o altă substanță nouă z. B. Venetoclaxul poate fi luat în considerare.

Pacienții fragili ar trebui să primească terapie de susținere. Alte citostatice pot fi, de asemenea, utilizate în terapia de linia a doua. În mod ideal, tratamentul trebuie făcut ca parte a unui studiu clinic.

Medicamentele utilizate care au fost deja aprobate sau sunt încă în curs de dezvoltare sunt:

Acalabrutinib
Alemtuzumab
Bendamustină
Chlorambucil
Cirmtuzumab
Ciclofosfamidă
Duvelisib
Fludarabină
HyQvia
Ibrutinib
Idelalisib
Obinutuzumab
Ofatumumab
Rituximab
Ublituximab
Venetoclax.

Transplant de celule stem

Un transplant alogen de celule stem ar trebui luat în considerare în cursurile de boală refractară cu boală CLL cu risc crescut definită genetic.
Cu toate acestea, strategiile de transplant alogen în LLC sunt asociate cu un risc ridicat de complicații și sunt adecvate numai pentru anumiți pacienți.

Terapia de susținere

În terapia de susținere, pot fi utilizate următoarele:

Administrare profilactică de imunoglobulină intravenoasă la pacienți selectați cu LLC cu infecții bacteriene anterioare care pun viața în pericol și o valoare IgG în ser mai mică de 3 g/l
antrenament fizic adaptat individual, regulat
Dieta echilibrată (vitamine și oligoelemente, aminoacizi, acizi grași și substanțe vegetale secundare) în funcție de necesitățile fiziologice și, dacă este posibil, printr-o dietă naturală, echilibrată
Compensarea deficiențelor cunoscute (de exemplu, deficiența vitaminei D), sfaturi nutriționale și, în caz de aport oral insuficient, suplimentarea (consumul de alimente, pulbere care conține proteine sau carbohidrați)
Înregistrarea terapiei și a simptomelor asociate bolii și identificarea soluțiilor
Dacă este necesar, sfaturi și sprijin psihosocial sau psiho-oncologic, precum și geriatric
dacă este necesar, îngrijiri paliative.

Terapia în studiile clinice

Tratamentul leucemiei limfatice cronice este în continuare dezvoltat și îmbunătățit în primul rând cu ajutorul studiilor de optimizare a terapiei clinice. Prin urmare, toți pacienții cu LLC ar trebui tratați în astfel de studii. Grupul de studiu german CLL (DCLLSG) efectuează studii clinice în domeniul CLL.

prognoză

CLL are un prognostic relativ bun datorită apariției sale la o vârstă avansată și cursului său adesea lent. Supraviețuirea mediană înainte de chimioterapie și medicamentele țintite a fost:

> 10 ani la etapa Binet A.
aproximativ 5 ani la etapa Binet B
2-3 ani la etapa Binet C.

Chimioimunoterapia și medicamentele vizate sunt acum utilizate în stadiile B și C.

Rata de supraviețuire relativă pe 5 ani, care ia în considerare mortalitatea în populația generală, este de 82,6% pentru femei și 82,4% pentru bărbați.

Datorită eterogenității biologice-moleculare a LLC, se observă în mod clar diferite cursuri clinice în cadrul etapelor clinice individuale. Până în prezent au fost identificați un număr mare de factori de prognostic, care diferențiază pacienții cu LLC cu progresie favorabilă și nefavorabilă a prognosticului.

Așa-numitul CLL-IPI (International Prognostic Index) poate fi determinat pentru a estima mai bine prognosticul înainte de a începe terapia de primă linie. O valoare punctuală mai mare indică un risc mai mare sau o probabilitate de supraviețuire mai mică de 5 ani.

Factor de risc	Expresie	Valoarea punctului
Starea TP53	Șters sau mutat	Al 4-lea
Starea mutației IGHV	nemutat	2
Β2 microglobulină serică	> 3,5 mg/dl	2
Stadiul clinic	Rai I-IV sau Binet B-C	1
Vârstă	> 65 de ani	1

Transformarea Richter a LLC se caracterizează printr-o progresie rapidă a bolii cu un curs agresiv.

profilaxie

Nu există dovezi ale unor măsuri preventive eficiente.

Sugestii

Transformare Richter

Transformarea Richter (RT, sindromul Richter) este transformarea histologică a unei LLC într-un limfom difuz cu celule mari cu celule B (DLBCL), caracterizat clinic printr-o progresie rapidă a bolii cu un curs agresiv.

Pacienții prezintă simptome sistemice (B) și o deteriorare rapidă a stării lor generale. Constatarea principală este mărirea rapidă a unei manifestări tumorale nodale sau extranodale, adesea ca dublare a celei mai mari leziuni în termen de trei luni.

Diagnosticul trebuie confirmat histologic pe baza unei biopsii a unui ganglion limfatic sau a unui alt organ afectat. Pot fi de asemenea utilizate aspirația măduvei osoase, tomografia computerizată sau PET-CT.

Strategia de terapie se bazează pe cea pentru limfoamele agresive cu celule B non-Hodgkin. Transplantul alogen de celule stem este recomandat pacienților eligibili. Alte opțiuni sunt chimioterapia cu doze mari cu transplant de celule stem autologe, precum și utilizarea inhibitorilor vizați, generațiile ulterioare de anticorpi CD20 sau abordări bazate pe celule imune, inclusiv combinația lor cu chimioterapie.

Citopenia autoimună

Anemia hemolitică autoimună (AIHA) și trombocitopenia imună (ITP) sunt simptome frecvente asociate cu LLC. Se pot utiliza următoarele ingrediente active:

Prednisolon
Imunoglobulină polivalentă
Rituximab
Ciclosporină
MMF
Azatioprina
Ciclofosfamidă
Alemtuzumab
RCD
RCVP
R-CHOP.