Limfom; Spitalul Universitar Ulm

Termenul "limfom malign" acoperă un grup de boli maligne în care există o proliferare rapidă și necontrolată a celulelor sistemului limfatic. Sistemul limfatic servește în mod normal pentru a îndepărta agenții patogeni și se găsește în ganglionii limfatici, dar și în splină, amigdalele, măduva osoasă și multe alte organe. În multe cazuri, umflarea unui ganglion limfatic este manifestarea tipică a acestei boli, dar uneori aceste boli pot apărea și în alte organe (cum ar fi creierul, pielea sau intestinele).

Limfoamele maligne nu sunt un grup uniform de boli. Există cel puțin 50 de subspecii. Există o clasificare actuală de la Organizația Mondială a Sănătății (OMS), dar este în permanență actualizată și extinsă. În cele ce urmează, sunt delimitate cele mai importante trei grupe de limfoame, dintre care unele diferă considerabil în ceea ce privește tratamentul și prognosticul.

boala Hodgkin
limfoame non-Hodgkin indolente (sau slab maligne), în special așa-numitul limfom folicular
limfoame agresive non-Hodgkin, incluzând mai presus de toate ceea ce este cunoscut sub numele de limfom difuz cu celule mari.

Frecvența și vârsta de debut

Limfoamele maligne sunt rare în comparație cu așa-numitele tumori solide (cum ar fi cancerul pulmonar sau cancerul de sân). Cu toate acestea, a existat o creștere a incidenței în ultimii 10-15 ani. Vârsta de debut este diferită pentru diferite tipuri de limfom. Majoritatea pacienților cu limfom indolent au peste 60 de ani. Cu limfom agresiv, există mulți pacienți care sunt semnificativ mai tineri. Boala Hodgkin apare și în mod obișnuit la tineri (20-40 de ani), dar există un al doilea vârf la pacienții cu vârsta peste 60 de ani.

Cauze și factori de risc

În majoritatea cazurilor, cauza limfomului malign nu este clară. De obicei nu există acumulare familială, adică boala nu este ereditară. Toxinele de mediu și radiațiile radioactive pot juca un rol; în multe cazuri, o relație cauzală este dificil de dovedit.

Cu toate acestea, într-un grup mic de limfoame există indicații ale cauzei. De exemplu, virusul Epstein-Barr joacă un rol în limfoamele care apar la pacienții cu sistem imunitar scăzut din cauza infecției cu HIV sau după un transplant. Alte virusuri precum virusul hepatitei C, așa-numitul virus al herpesului asociat cu sarcomul Kaposi sau virusul HTLV au fost, de asemenea, identificate ca declanșatoare ale unor tipuri foarte rare de limfom. O inflamație a stomacului cauzată de o bacterie (Helicobacter pylori) joacă un rol important în limfomul gastric de grad scăzut. Aceste constatări sunt utilizate parțial pentru terapie: în unele cazuri, terapia cu antibiotice singură (pentru limfomul gastric) sau terapia cu virus poate duce la o îmbunătățire sau chiar la o vindecare a bolii.

Semne de boală

Umflarea unui ganglion limfatic la nivelul gâtului, axilelor sau inghinei este cel mai frecvent simptom, motiv pentru care pacienții cu limfom se adresează medicului pentru prima dată. Adesea, o mărire a ganglionilor limfatici sau mărirea splinei se găsește în abdomen ca o descoperire incidentală în timpul unei examinări cu ultrasunete sau în piept ca o descoperire incidentală în timpul unei examinări cu raze X a plămânilor. Cu toate acestea, întrucât, în principiu, orice alt organ poate fi afectat, plângeri complet diferite pot fi uneori în prim plan, de ex. Convulsii în limfomul creierului sau fracturi în limfomul osos sau erupții cutanate în limfomul pielii.

Pacienții cu limfom de grad scăzut se simt de obicei bine; boala este adesea descoperită mai mult sau mai puțin accidental. În cazul limfomului agresiv sau al bolii Hodgkin, apar adesea simptome generale, care sunt denumite medical „simptome B”. Pacienții sunt adesea obosiți și epuizați, slăbesc mult în ciuda faptului că mănâncă normal, au transpirații abundente de noapte care necesită schimbarea cămășii de noapte sau a tuturor husei de plapumă sau au febră fără dovezi de infecție.

Investigații

Diagnosticul de limfom malign este o provocare datorită numeroaselor subspecii, clasificării în continuă schimbare și diferențierii uneori dificile de bolile benigne. Condiția preliminară este de obicei o îndepărtare a țesuturilor (biopsie) de la un ganglion limfatic sau de la un alt organ. Acest țesut este de obicei transmis automat unuia dintre cei șase patologi de referință din Germania (la Universitățile Kiel, Lübeck, Berlin, Frankfurt, Würzburg sau Ulm), unde diagnosticul se face folosind cele mai recente descoperiri și, în unele cazuri, metode complexe. O astfel de histologie de referință este o condiție esențială pentru terapia ulterioară.

Odată ce diagnosticul de limfom malign a fost confirmat, ceea ce este cunoscut sub numele de examinări stadiale sunt apoi efectuate pentru a determina cât de mult s-a răspândit limfomul în organism. Sfera examinărilor depinde în mare măsură de tipul bolii (indolentă sau agresivă) și de consecințele terapeutice. Aceasta include de obicei o conversație cu medicul și un examen fizic detaliat, o radiografie a plămânilor și o sonografie abdominală superioară. În special în bolile pentru care este planificată o chimioterapie puternică, urmează adesea o scanare CT a pieptului și a abdomenului și o aspirație a măduvei osoase. În unele cazuri sunt necesare alte examinări suplimentare, de ex. o scintigrafie a oaselor, o puncție a lichidului măduvei spinării, o reflexie a stomacului și a intestinelor sau așa-numitul examen PET.

Clasificare și etapizare

Astăzi, limfoamele maligne sunt clasificate în funcție de aspectul lor histologic (histologie), în funcție de compoziția proteinelor de suprafață (imunohistochimie), în funcție de aspectele genetice și genetice moleculare și în funcție de aspectele clinice. O clasificare internațională este furnizată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și revizuită la intervale regulate. Împărțirea limfoamelor maligne este foarte complexă: se diferențiază peste 50 de forme cu alte subspecii.

Cu toate acestea, pentru a simplifica lucrurile, este suficientă subdivizarea în limfomul Hodgkin, limfoamele de grad scăzut și de grad înalt non-Hodgkin. Următorul capitol („Opțiunea de tratament”) este, de asemenea, subdivizat pe această bază.

În majoritatea cazurilor, punerea în scenă se bazează pe așa-numita clasificare Ann-Arbor, care diferențiază între patru etape diferite. În stadiul 1, este implicată o localizare a ganglionilor limfatici. În stadiul 2, mai mulți ganglioni limfatici sunt implicați pe o parte a diafragmei. În stadiul 3, sunt implicați ganglionii limfatici de pe ambele părți ale diafragmei. Etapa 4 descrie implicarea difuză a organelor (de exemplu, atunci când măduva osoasă este, de asemenea, afectată). Adăugarea „B” indică prezența simptomelor precum febră, transpirații nocturne și pierderea în greutate; adăugarea „A” indică absența acestor simptome. Adăugarea „E” indică o infestare a limfomului în afara ganglionilor limfatici (de exemplu, stomac, plămâni, piele, testicule).

Opțiuni de tratament

Similar diferitelor boli, există mari diferențe în tratamentul limfomului malign. Ceea ce au în comun toate limfoamele non-Hodgkin este că sunt boli sistemice, adică o operație pe un ganglion limfatic nu are sens, deoarece celulele limfatice s-au răspândit rapid pe tot corpul și continuă să crească în altă parte. Radioterapia de la sine nu este, de asemenea, de obicei utilă. Prin urmare, chimioterapia este cea mai importantă măsură, dar este adaptată bolii, vârstei și stării generale a pacientului. Prin urmare, există opțiuni care variază de la chimioterapie ușoară (de exemplu, comprimate care se iau acasă) până la proceduri foarte intensive (de exemplu, chimioterapie cu doze mari, în care celulele stem din sânge sunt colectate anterior de la pacient, înghețate și administrate din nou, astfel încât măduva osoasă să se poată recupera rapid este).

Opțiunile de terapie pentru cele trei grupuri cele mai frecvente (vezi mai sus) sunt discutate mai jos.

1. Boala Hodgkin

Dacă boala reapare, remisia pe termen lung poate fi atinsă la mulți pacienți cu chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem. În 2014, medicamentul brentuximab vedotin, un anticorp cuplat cu un agent chimioterapeutic, a fost aprobat, care poate atinge rate de remisiune foarte mari. Acest anticorp este îndreptat împotriva proteinei CD30, care se găsește pe toate celulele Hodgkin. Rezultă ca agentul chimioterapeutic legat de anticorp să fie introdus direct în celulă. Brentuximab vedotin este utilizat în recidive după un transplant autolog sau la pacienții care nu pot fi autologi. În protocoalele de studiu actuale, utilizarea brentuximab vedotin este, de asemenea, testată în liniile de terapie anterioare. La sfârșitul anului 2016, se așteaptă aprobarea unui anticorp nivolumab imunologic eficient pentru pacienții cu insuficiență brotuximab vedotin. Cu acest anticorp „scutul de protecție” imunologic al celulei canceroase este ridicat astfel încât celula canceroasă să poată fi atacată de propriile apărări ale corpului.

2. limfoame non-Hodgkin slab maligne

Doar la un număr mic de pacienți cu un stadiu localizat se încearcă să se realizeze o vindecare prin radioterapie timpurie.

Dacă există o recidivă, o altă chimioterapie duce la remisie. Cu toate acestea, la pacienții tineri cu recidivă timpurie ar trebui discutată opțiunea chimioterapiei cu doze mari cu transplant de celule stem. Cu această metodă de terapie intensivă, de obicei se poate obține un răspuns mai lung decât cu chimioterapia „normală”, mai ales dacă ultima terapie a ajutat mai puțin de 2 ani.

Din 2014 a existat, de asemenea, opțiunea terapiei pur orale (tablete) cu idelalisib pentru prima dată. Această substanță inhibă o cale importantă de semnalizare în celula tumorală. Cu toate acestea, această substanță poate fi utilizată numai dacă chimioterapia anterioară și terapia cu anticorpi au răspuns mai puțin de 6 luni. În ciuda formei de tablete, idelalisib are destul de multe efecte secundare, cum ar fi diaree sau pneumonie.

În general, există o multitudine de abordări terapeutice pentru limfomul folicular, pentru o boală care are adesea faze lungi fără terapie. Probabilitatea de supraviețuire a crescut semnificativ în ultimul deceniu. Mulți pacienți nu mor „de limfom”, ci „cu limfom” al altor boli tipice vârstei.

3. Limfoame non-Hodgkin foarte maligne

În cazul limfoamelor extrem de maligne, asemănătoare bolii Hodgkin, se încearcă obținerea unei remisii de durată și, dacă este posibil, o vindecare prin terapie rapidă și intensivă. Chimioterapia conform așa-numitei scheme CHOP este standardă de peste 30 de ani (fiecare literă reprezintă o prescurtare pentru diferite substanțe: ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison). Această chimioterapie a fost combinată cu anticorpul rituximab de câțiva ani (a se vedea capitolul despre limfom de grad scăzut). De obicei se administrează 6-8 cicluri ale acestei terapii R-CHOP. În anumite cazuri, post-iradiere locală este, de asemenea, utilă, de exemplu, dacă un ganglion limfatic a fost deosebit de mare la începutul terapiei sau dacă au fost afectate alte organe decât ganglionii limfatici.

Pentru pacienții cu risc crescut de recidivă (acest lucru poate fi determinat folosind un scor de risc cu 5 parametri clinici simpli), o terapie mai intensivă este de obicei o opțiune. În Germania, schema CHOP este completată cu etopozid și se administrează în total 8 cicluri la fiecare 14 zile.

În cazul unei recidive, chimioterapia cu doze mari cu transplant de celule stem ale propriilor celule stem este luată în considerare în primul rând la pacienții tineri. Dacă boala nu răspunde la prima terapie sau dacă recidivează în primul an, un transplant de celule stem de la donatori înrudiți sau necunoscuți este o măsură experimentală, dar totuși sensibilă.

Alte combinații de chimioterapie, uneori și radiații locale, sunt de obicei luate în considerare la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, șansele de recuperare cu prima sau a doua recidivă sunt din ce în ce mai slabe.

În general, limfoamele non-Hodgkin agresive care nu pot fi vindecate cu succes cu chimioterapia inițială sunt adesea foarte dificil de tratat. Prin urmare, oferim noi concepte inovatoare de studiu pentru această indicație.

4. Alte limfoame non-Hodgkin

Datorită celor peste 50 de sub-forme diferite și datorită diferitelor localizări (creier, stomac etc.), există protocoale de terapie în situații speciale care se abat de la opțiunile descrise mai sus. Nu este posibil să le descrie pe toate în această scurtă secțiune.

Așa-numitul limfom cu celule de manta, de exemplu, are o poziție specială. Mult timp s-a crezut că este un limfom de grad scăzut pe baza imaginii microscopice. Apoi sa dovedit că prognosticul acestei boli cu terapia convențională a fost deosebit de slab. Din acest motiv, chimioterapia cu doze mari cu transplant de celule stem este recomandată pacienților tineri. Combinația dintre anticorpul monoclonal rituximab și chimioterapia convențională (R-CHOP sau R-bendamustină) are sens pentru pacienții vârstnici sau pacienții pentru care o astfel de terapie nu este o opțiune.